Investigadores del MIT han descubierto cómo las células activan un sistema de compensación que mitiga los efectos de mutaciones genéticas dañinas, lo que podría mejorar el desarrollo de terapias génicas.
Un nuevo estudio ha revelado cómo las células pueden activar un sistema de compensación que reduce los efectos de mutaciones genéticas dañinas. Este descubrimiento, publicado el 12 de febrero en la revista Science, podría tener implicaciones significativas en el desarrollo de terapias génicas.
A menudo, se espera que ciertas mutaciones genéticas detengan por completo la función de un gen; sin embargo, sorprendentemente, estas mutaciones pueden causar síntomas leves o incluso inexistentes. Investigaciones anteriores han señalado que las células tienen la capacidad de aumentar la actividad de otros genes con funciones similares para compensar la pérdida del gen afectado.
El estudio liderado por Jonathan Weissman, profesor de biología en el MIT y miembro del Instituto Whitehead para Investigación Biomédica, explora cómo las células coordinan esta respuesta de compensación. Las células están constantemente leyendo las instrucciones almacenadas en el ADN, conocidas como genes, que les indican cómo producir diversas proteínas necesarias para procesos vitales. Para ello, primero deben crear una copia temporal de estas instrucciones llamada ARN mensajero (mRNA).
Como parte del mantenimiento normal, las células descomponen regularmente estos mensajes temporales. Este proceso no solo controla la actividad genética —es decir, cuánta proteína se produce a partir de un gen específico— sino que también asegura que los mensajes viejos o innecesarios no se acumulen. Además, las células eliminan mRNAs defectuosos que contienen errores, ya que su uso podría resultar en proteínas dañadas que interfieran con los procesos celulares normales.
Investigaciones previas sugirieron que esta limpieza podría servir para algo más que un simple control de calidad. Se demostró que cuando se descomponen mRNAs defectuosos, esto puede señalar a las células para activar la respuesta compensatoria. Los estudios también indicaron que las células deciden qué genes de respaldo activar según cuán estrechamente se asemejan estos genes al mRNA degradado.
No obstante, el proceso de descomposición del mRNA ocurre en el citoplasma, fuera del núcleo donde se almacena el ADN y los genes. Esto llevó a Mohamed El-Brolosy, postdoctorado en el laboratorio de Weissman y autor principal del estudio, a investigar cómo podrían estar conectados estos dos procesos en diferentes compartimentos celulares. Comprender este mecanismo con mayor profundidad podría facilitar el desarrollo de tratamientos terapéuticos dirigidos.
Los investigadores comenzaron analizando un gen específico conocido por desencadenar una respuesta compensatoria cuando su mRNA es destruido, lo cual activa un gen relacionado. Para identificar qué moléculas dentro de la célula apoyan este proceso, los científicos apagaron sistemáticamente otros genes uno por uno.
Fue entonces cuando descubrieron una proteína llamada ILF3. Al desactivar el gen que codifica esta proteína, las células ya no podían aumentar la actividad del gen de respaldo tras la degradación del mRNA. Posteriormente, identificaron pequeños fragmentos de RNA —residuos dejados tras la destrucción de mRNAs defectuosos— que subyacen a esta respuesta.
Estos fragmentos contienen una secuencia especial que actúa como una “dirección”. El equipo propuso que esta dirección guía a ILF3 hacia los genes de respaldo relacionados que comparten la misma secuencia que el mRNA defectuoso. De hecho, al introducir mutaciones en esta secuencia, la respuesta compensatoria disminuyó notablemente, lo que sugiere que el sistema depende de una coincidencia precisa en las secuencias para dirigirse a los genes correctos.
“Eso fue muy emocionante para nosotros”, comenta Weissman, quien también es investigador en el Instituto Médico Howard Hughes. “Nos mostró que esto no es una respuesta general ante el estrés; es un sistema regulado.” Las conclusiones del estudio apuntan hacia nuevas posibilidades terapéuticas donde potenciar la actividad de un gen relacionado podría mitigar los síntomas asociados con ciertas enfermedades genéticas.
En términos más amplios, su trabajo caracteriza una capa misteriosa de regulación genética y abre nuevas vías para entender cómo las células manejan mutaciones perjudiciales.