Un estudio revela que el entorno mecánico de un tumor puede provocar que las células cancerosas cambien su comportamiento, pasando de un crecimiento rápido a un estado más invasivo y resistente a tratamientos.
Un reciente estudio publicado en Nature ha revelado que el entorno mecánico que rodea a un tumor puede provocar cambios significativos en el comportamiento de las células cancerosas, lo que desencadena un cambio de un crecimiento rápido a un estado más invasivo y resistente a los fármacos.
Las células cancerosas son conocidas por su flexibilidad, adaptándose y adquiriendo nuevas características mientras se desplazan por el cuerpo. Estos cambios suelen ser el resultado de modificaciones epigenéticas, es decir, la forma en que se empaqueta el ADN, y no necesariamente debido a mutaciones en el propio ADN. Estas modificaciones son difíciles de tratar porque son reversibles y pueden activarse o desactivarse.
Tradicionalmente, se ha creído que los cambios epigenéticos surgen de procesos celulares internos, como la metilación de histonas o la acetilación del ADN, así como de señales bioquímicas como factores de crecimiento o metabolitos dentro del microentorno tumoral. Sin embargo, un nuevo estudio liderado por Miranda Hunter del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y Richard White, del Ludwig Oxford, ha demostrado que el entorno físico donde estas células se asientan es un factor clave en este proceso.
Utilizando un modelo de melanoma en peces cebra, los investigadores han observado que cuando las células tumorales están estrechamente confinadas por los tejidos circundantes, experimentan cambios estructurales y funcionales. En lugar de continuar dividiéndose rápidamente, las células activan un programa de ‘invasión neuronal’, lo que les permite migrar y extenderse hacia los tejidos adyacentes.
En el centro de esta transformación se encuentra HMGB2, una proteína que dobla el ADN. El estudio demuestra que HMGB2 responde al estrés mecánico del confinamiento al unirse a la cromatina, alterando la forma en que se empaqueta el material genético. Esto expone regiones del genoma asociadas con la invasividad. Como resultado, las células con altos niveles de HMGB2 se vuelven menos proliferativas pero más invasivas y resistentes al tratamiento.
Los investigadores también descubrieron que las células de melanoma se adaptan a esta presión externa remodelando su esqueleto interno y formando una estructura similar a una jaula alrededor del núcleo. Este escudo protector implica al complejo LINC, un puente molecular que conecta el esqueleto celular con la envoltura nuclear, ayudando a proteger el núcleo contra rupturas y daños en el ADN causados por el estrés inducido por confinamiento.
Richard White, profesor de Genética en Ludwig Cancer Research, quien lideró la investigación, comentó: “Las células cancerosas pueden cambiar rápidamente entre diferentes estados dependiendo de las señales dentro de su entorno. Nuestro estudio ha demostrado que este cambio puede ser provocado por fuerzas mecánicas dentro del microentorno tumoral. Esta flexibilidad representa un gran desafío para el tratamiento, ya que las terapias dirigidas a células en rápida división pueden pasar por alto aquellas que han cambiado a un fenotipo invasivo y resistente a fármacos”.
Los hallazgos subrayan cómo el microentorno tumoral influye en el comportamiento celular canceroso, mostrando cómo las señales físicas pueden impulsar a las células a reorganizar su citoesqueleto, núcleo y arquitectura cromatínica para alternar entre estados de crecimiento e invasión. Este estudio también pone de relieve cómo el estrés físico puede actuar como un potente impulsor subestimado del cambio epigenético.
El artículo completo titulado ‘Mechanical confinement governs phenotypic plasticity in melanoma’ está disponible en Nature.