Un equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), que opera en conjunto con el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha logrado identificar un nuevo mecanismo molecular que confiere resistencia al Rigosertib, un prometedor fármaco en fase experimental destinado a inhibir el crecimiento de células cancerosas. Este hallazgo, publicado en la revista Drug Resistance Updates, no solo documenta el crecimiento celular en presencia de este medicamento, sino que también revela cómo las células cancerosas pueden volverse más sensibles a compuestos que operan mediante mecanismos opuestos al Rigosertib, lo cual podría influir significativamente en la eficacia de la quimioterapia.
La resistencia a tratamientos oncológicos es uno de los principales desafíos en la lucha contra el cáncer. Los tumores son entidades heterogéneas que albergan células con diversas combinaciones genéticas, lo que les permite adaptarse a diferentes tipos de estrés externo. Esta capacidad de adaptación facilita que las células tumorales encuentren formas de evadir las terapias antitumorales, resultando en una reaparición del tumor tras el tratamiento y haciendo que las terapias previas sean ineficaces.
En este contexto, muchos grupos científicos están trabajando para desentrañar los mecanismos moleculares detrás de esta resistencia, con el fin de establecer biomarcadores que ayuden a determinar la estrategia terapéutica más adecuada para cada paciente.
Nuevos descubrimientos sobre resistencia y sensibilidad farmacológica
El grupo liderado por el científico Guillermo de Cárcer llevó a cabo un rastreo genético para identificar los mecanismos responsables de la resistencia al Rigosertib. Aunque este fármaco muestra gran potencial, aún no se ha implementado clínicamente debido a la falta de claridad sobre qué tipos de tumores son más susceptibles a su acción.
Los resultados obtenidos indican un nuevo mecanismo molecular de resistencia asociado a la actividad de la proteína WNK1, un sensor clave del estrés osmótico. La inactivación de WNK1 permite que las células crezcan indefinidamente incluso en presencia del Rigosertib.
Atrae especial atención el hecho de que esta inactivación no solo confiere resistencia al Rigosertib, sino también a otros medicamentos con mecanismos similares. Según Ana Monfort, primera autora del estudio e investigadora del IIBM, “cuando probamos otros fármacos con un mecanismo similar al Rigosertib y observamos resistencia, comprendimos que teníamos algo realmente significativo”.
Impacto del estrés osmótico en la respuesta terapéutica
WNK1 regula el equilibrio osmótico dentro de las células abriendo o cerrando canales iónicos según sea necesario. En experimentos realizados por los investigadores, se descubrió que incubar células tumorales en medios hipotónicos aumentaba su sensibilidad al Rigosertib mientras que las hacía resistentes a otros fármacos como Paclitaxel y Epotilona. Por otro lado, en condiciones hipertónicas, se observó el efecto contrario.
Estos hallazgos sugieren que inducir estrés osmótico puede ser crucial para modular la respuesta a tratamientos antitumorales. El director del estudio, Guillermo de Cárcer, señala: “Esto demuestra cómo el estrés osmótico puede influir notablemente en la efectividad de los fármacos”.
Aunque estos resultados son preliminares, podrían tener importantes implicaciones clínicas. Muchos pacientes oncológicos reciben diuréticos durante la quimioterapia para mitigar efectos secundarios como hipertensión o retención líquida. De acuerdo con De Cárcer, “los diuréticos alteran el equilibrio osmótico celular y nuestros resultados sugieren que podrían afectar directamente la respuesta a la quimioterapia; esto es algo que planeamos investigar más a fondo”.
Esta investigación fue posible gracias a colaboraciones con instituciones como el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ-Heidelberg), el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) y la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), así como financiamiento por parte de entidades como la Asociación Española Contra el Cáncer y el CSIC.
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