Un estudio revela que la progresión del Alzheimer depende de la estabilidad epigenómica en las células cerebrales, afectando el control de la expresión genética y la cognición.
La enfermedad de Alzheimer es reconocida por sus devastadores síntomas, como la pérdida de memoria. Sin embargo, un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT destaca la importancia de comprender esta enfermedad como una lucha por el control de la expresión genética en las células cerebrales. Publicado en la edición del 4 de septiembre de Cell, este trabajo revela que la progresión del Alzheimer y la resiliencia ante la enfermedad dependen de mantener la estabilidad epigenómica.
El estudio presenta un atlas multimodal sin precedentes que abarca 3.5 millones de células de seis regiones cerebrales, obtenido a partir del análisis de 384 muestras post-mortem de cerebros de 111 donantes. Los investigadores examinaron tanto el “transcriptoma”, que muestra qué genes se expresan en ARN, como el “epigenoma”, que comprende las modificaciones cromosómicas que determinan qué regiones del ADN son accesibles y utilizadas entre diferentes tipos celulares.
Los hallazgos revelan que la progresión del Alzheimer está marcada por dos tendencias epigenómicas principales. La primera indica que las células vulnerables en regiones clave del cerebro experimentan un colapso en los rigurosos “compartimentos” nucleares que normalmente mantienen, lo cual asegura que algunas partes del genoma estén abiertas para su expresión mientras que otras permanecen bloqueadas. La segunda tendencia es la pérdida de “información epigenómica” en células susceptibles, lo que significa que pierden el control sobre el patrón único de regulación y expresión génica que les otorga su identidad específica y permite su funcionamiento saludable.
Acompañando estas evidencias están numerosos hallazgos específicos que identifican circuitos moleculares que se descomponen según el tipo celular, la región y la red génica. Por ejemplo, se observó que cuando las condiciones epigenómicas deterioran, se abre la puerta a la expresión de muchos genes asociados con enfermedades; sin embargo, si las células logran mantener su orden epigenómico, pueden controlar estos genes relacionados con patologías. Además, los investigadores notaron claramente que cuando ocurrían estos colapsos epigenómicos, las personas perdían capacidad cognitiva; por el contrario, donde existía estabilidad epigenómica, también se mantenía la cognición.
El autor principal del estudio, Manolis Kellis, profesor en el Laboratorio de Ciencias Computacionales e Inteligencia Artificial del MIT, subraya: “Este es el primer atlas regulador génico a gran escala y a nivel celular único sobre el Alzheimer”. Este trabajo sistemáticamente descompone las dinámicas de los programas epigenómicos y transcriptómicos durante la progresión y resiliencia ante la enfermedad.
Al proporcionar un examen detallado de los mecanismos epigenómicos implicados en la progresión del Alzheimer, este estudio ofrece un plano para desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a factores subyacentes responsables de la erosión general del control epigenómico o a manifestaciones específicas que afectan tipos celulares clave como neuronas y células gliales.
Li-Huei Tsai, profesora Picower y coautora correspondiente del estudio, enfatiza: “La clave para desarrollar tratamientos nuevos y más efectivos para el Alzheimer depende de profundizar nuestra comprensión sobre los mecanismos que contribuyen al colapso funcional celular y de red en el cerebro”. Esta nueva información avanza nuestro entendimiento sobre cómo los factores epigenómicos impulsan la enfermedad.
Entre las muestras post-mortem analizadas en este estudio, se incluyeron 57 donantes sin patología ni síntomas asociados al Alzheimer y 54 donantes con diferentes etapas patológicas. A través del análisis combinado de secuenciación RNA unicelular y ATACseq, los investigadores lograron entender cómo se regula la expresión génica entre siete clases amplias de células cerebrales.
Los resultados indican una clara asociación entre la erosión de estas marcas epigenómicas y una eventual pérdida funcional. En pacientes avanzados hacia etapas tardías del Alzheimer, compartimentos normalmente represivos se abrían para permitir una mayor expresión génica asociada a una disminución en las funciones cognitivas.
Análisis detallados revelan cómo la regulación epigenómica está vinculada con problemas relacionados con enfermedades. Por ejemplo, el alelo e4 del gen APOE es conocido como uno de los mayores factores genéticos de riesgo para el Alzheimer. En cerebros portadores del APOE4, inicialmente las microglías respondieron al daño patológico emergente aumentando su información epigenómica; sin embargo, conforme avanzaba la enfermedad, mostraron una drástica caída en dicha información.
A través de estos descubrimientos se establece un claro mensaje: **el Alzheimer no solo trata sobre placas y ovillos**, sino también sobre *la erosión misma del orden nuclear*. La pérdida cognitiva surge cuando los "guardianes" cromatínicos pierden terreno frente a fuerzas destructivas fundamentales en la regulación genómica.