Investigadores del Institut de Recerca Sant Pau han descubierto que la variante genética APOE4 afecta negativamente la captación de colesterol por neuronas en pacientes con Alzheimer, lo que podría contribuir a la degeneración neuronal.
Investigadores del Institut de Recerca Sant Pau, en colaboración con el Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau y el área de CIBERDEM, han realizado un hallazgo significativo en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer. Su estudio, publicado en la revista Journal of Lipid Research, revela una alteración en la captación de colesterol por las neuronas, especialmente relacionada con la variante genética APOE4.
La investigación destaca que las lipoproteínas presentes en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas. Esta deficiencia podría estar vinculada a la presencia de la variante APOE4, conocida por ser uno de los principales factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad neurodegenerativa.
El colesterol es esencial para el funcionamiento adecuado de las neuronas, ya que participa en la formación de membranas celulares y en la producción de mielina. A diferencia de otros órganos, el cerebro no obtiene colesterol directamente de la sangre debido a la barrera hematoencefálica; todo el colesterol necesario se produce localmente. La Dra. Mireia Tondo, líder del proyecto, explica que este proceso implica que el colesterol se almacena en partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas.
El equipo investigador analizó muestras de líquido cefalorraquídeo procedentes de 10 pacientes con Alzheimer y 10 individuos sanos. Evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: la capacidad de los astrocitos para liberar colesterol al líquido cefalorraquídeo y la capacidad neuronal para captar ese colesterol. Los resultados indicaron que, aunque la liberación por parte de los astrocitos era similar entre ambos grupos, la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Ante estos hallazgos, el equipo decidió investigar si esta disfunción estaba relacionada con factores genéticos. En su muestra, muchos pacientes eran heterocigotos para APOE4, y se observó que su capacidad para captar colesterol era inferior. Para profundizar más, crearon nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas pero con diferentes variantes genéticas (APOE3 y APOE4). Al probarlas en cultivos neuronales, encontraron que aquellas que contenían APOE4 transferían colesterol mucho menos eficientemente.
Este descubrimiento sugiere que la variante APOE4 podría tener un impacto directo en la disfunción observada durante el transporte del colesterol hacia las neuronas.
Aparte del análisis sobre el transporte lipídico, el equipo llevó a cabo un análisis proteómico detallado sobre las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas, encontrando alteraciones en 27 proteínas en los pacientes con Alzheimer. Sin embargo, ninguna modificación afectaba directamente al metabolismo del colesterol. La Dra. Tondo señala que esto indica que el sistema lipoproteico es más complejo de lo inicialmente pensado y puede estar influenciado por otros mecanismos como inflamación o degradación proteica.
"La entrega eficiente de colesterol a las neuronas es fundamental para su funcionamiento", afirma Carla Borràs, primera autora del estudio. Ella añade que este proceso está comprometido en Alzheimer, especialmente en presencia de APOE4, lo cual podría contribuir a la vulnerabilidad neuronal y su degeneración progresiva.
Los investigadores están explorando si este mecanismo también se ve afectado en personas con síndrome de Down, quienes tienen un riesgo genético elevado para desarrollar Alzheimer. La Dra. Tondo concluye: "Queremos entender si este problema también ocurre en este contexto genético y si mejorar el metabolismo lipídico podría ser una estrategia efectiva para retrasar la neurodegeneración."
Este trabajo ha sido financiado parcialmente por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), así como por fondos europeos FEDER y diversas becas otorgadas por los National Institutes of Health (NIH). Estas aportaciones han permitido avanzar significativamente en esta línea investigadora.
Referencia del artículo:
Borràs C, Canyelles M, Santos D et al. Cerebrospinal fluid lipoprotein-mediated cholesterol delivery to neurons is impaired in Alzheimer’s disease and involves APOE4. J Lipid Res. 2025:100865.