Un estudio del IDIBELL revela cómo mutaciones en los genes POLE y POLD1 afectan la replicación del ADN, aumentando el riesgo de cáncer y mejorando la respuesta a tratamientos inmunológicos.
Investigadores del IDIBELL han realizado un estudio que revela el impacto clínico y molecular de las mutaciones en genes esenciales para la replicación y reparación del ADN. Este trabajo se centra en las polimerasas ? y ?, codificadas por los genes POLE y POLD1, que son cruciales para asegurar la fidelidad del proceso de replicación del ADN. Estas enzimas no solo sintetizan nuevas cadenas de ADN, sino que también corrigen errores potenciales gracias a su actividad exonucleasa. Cuando esta función correctora falla, se produce una acumulación significativa de mutaciones, lo que puede contribuir al desarrollo de varios tipos de cáncer.
El estudio fue llevado a cabo en colaboración entre el área de cáncer (CIBERONC) y el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP), junto con el grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Institut Català d’Oncologia (ICO). Este trabajo ha permitido caracterizar exhaustivamente todas las variantes patogénicas conocidas hasta ahora en los genes POLE y POLD1, evaluando su localización, patogenicidad, implicaciones clínicas y perfiles mutacionales asociados a tumores. Los hallazgos fueron publicados recientemente en la revista Modern Pathology.
El análisis abarcó un total de 360 tumores que presentaban mutaciones somáticas en los genes POLE y POLD1, así como 250 individuos con mutaciones germinales asociadas, pertenecientes a 70 familias documentadas en la literatura científica. Los resultados indican que las mutaciones somáticas en POLE están principalmente relacionadas con tumores endometriales, aunque también se observan en menor medida en cánceres colorrectales, ováricos y gliomas. Por otro lado, las mutaciones germinales en estos genes están vinculadas a un síndrome hereditario conocido como PPAP, el cual incrementa el riesgo de desarrollar poliposis y cáncer colorrectal, así como otros tipos tumorales.
Los tumores derivados de estas alteraciones presentan una carga mutacional elevada, lo que les permite ser clasificados como tumores hipermutados o ultramutados. Además, las mutaciones acumuladas muestran patrones específicos denominados firmas mutacionales, que varían según el gen afectado.
El estudio subraya que tanto el tipo de mutación como el gen involucrado tienen un impacto significativo en parámetros clínicos fundamentales tales como la edad al diagnóstico, la agresividad del tumor y la carga mutacional. Estos factores son cruciales para establecer estrategias clínicas adecuadas.
La Dra. Laura Valle, investigadora principal del IDIBELL y del ICO, enfatiza: "Estos resultados nos permiten avanzar en la comprensión sobre los genes POLE y POLD1 así como el efecto de sus mutaciones tanto en contextos hereditarios como esporádicos. La acumulación extrema de mutaciones está relacionada con un mejor pronóstico y mayor sensibilidad a la inmunoterapia; por ello es esencial integrarlo en el diagnóstico y decisiones terapéuticas."
Dicho estudio ha sido financiado mayoritariamente por la Agencia Estatal de Investigación y CIBERONC, representando un avance significativo hacia la oncología personalizada. Al incorporar perfiles genéticos específicos para cada paciente o tumor, se abre la posibilidad de personalizar seguimientos clínicos, consejos genéticos y tratamientos adaptados a cada caso.
Artículo referenciado: Julen Viana-Errasti et al., Comparative analysis of somatic and germline polymerase proofreading deficiencies in cancer: molecular and clinical implications. Modern Pathology, 2025.