Investigadores de Oxford han identificado un nuevo vínculo genético relacionado con el dolor crónico, abriendo posibilidades para desarrollar tratamientos más seguros y efectivos sin opioides.
Un reciente estudio publicado en Nature ha revelado un avance significativo en la investigación del dolor crónico, gracias a la colaboración de investigadores de la Universidad de Oxford, específicamente del Nuffield Department of Clinical Neurosciences (NDCN) y el Department of Biochemistry. Este trabajo ha permitido identificar un nuevo vínculo genético relacionado con el dolor.
El dolor crónico es una condición que transforma la vida de millones de personas y se considera una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial. A pesar de las teorías existentes sobre los mecanismos moleculares que lo originan, hasta ahora no se habían logrado identificar los procesos específicos del cuerpo que lo causan.
En esta emocionante colaboración, liderada por el Profesor David Bennett del NDCN y el Profesor Simon Newstead del Departamento de Bioquímica, se ha determinado la estructura de un transportador molecular codificado por un nuevo gen asociado al dolor. Esta investigación ha sido financiada por Wellcome y cuenta con el apoyo del NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre.
Los hallazgos ofrecen un nuevo objetivo específico para desarrollar fármacos destinados a aliviar el dolor crónico. En muchas condiciones de dolor crónico, los nociceptores —células nerviosas que detectan lesiones en los tejidos— se vuelven hiperactivos y envían señales de dolor excesivas al cerebro, generando mayor angustia. Aunque algunos estudios han vinculado estos cambios a los poliaminas, compuestos químicos naturales producidos por el organismo, su regulación aún no está completamente comprendida.
A medida que aumenta la concentración de poliaminas, se cree que esto contribuye a la hipersensibilidad de las células nerviosas, provocando daños a largo plazo y llevando al dolor crónico al enviar más señales al cerebro. Esto implica que estímulos leves pueden percibirse como más dolorosos de lo habitual.
No obstante, estas teorías habían permanecido sin comprobar hasta ahora. La falta de un objetivo específico ha dificultado el tratamiento del dolor crónico, lo que ha llevado a depender de opioides potentes que, aunque efectivos para reducir el dolor, pueden causar adicción y tener graves efectos secundarios a largo plazo.
El Profesor Bennett subrayó: “El dolor crónico sigue siendo un gran problema social ya que es cada vez más común y los tratamientos actuales son ineficaces. Necesitamos entender los mecanismos detrás del dolor crónico en humanos e identificar nuevos objetivos para fármacos analgésicos”.
Para comprender por qué algunas personas son más susceptibles al dolor crónico, el equipo utilizó datos genéticos del UK Biobank, comparándolos con respuestas a cuestionarios sobre el dolor. Descubrieron que quienes presentaban una variante del gen llamado SLC45A4 eran más propensos a reportar niveles elevados de dolor. Estos hallazgos fueron corroborados mediante otros estudios poblacionales importantes como FinnGen.
El equipo investigó entonces qué codifica este gen. El Dr. Steven Middleton, autor principal del estudio y investigador postdoctoral senior, explicó: “Vincular SLC45A4 con el dolor crónico en humanos fue realmente emocionante; pero el siguiente desafío era desentrañar exactamente qué hace SLC45A4 en el cuerpo”. Sorprendentemente, identificaron que SLC45A4 es el transportador neuronal de poliaminas tan esperado, crucial para regular cómo algunos nervios responden a estímulos dolorosos.
A través de técnicas avanzadas como la criomicroscopía electrónica, colaborando con el Profesor Newstead, lograron determinar la estructura tridimensional del transportador en humanos, confirmando su función en la transferencia de poliaminas entre las células nerviosas.
Además, descubrieron que este gen estaba presente en altas concentraciones en el ganglio raquídeo dorsal, donde las neuronas sensoriales transmiten información desde la piel y los músculos. Estas células son responsables de detectar el dolor y modulan nuestra respuesta ante él.
Al realizar experimentos en ratones carentes del SLC45A4 —un gen compartido con los humanos— se observó una menor respuesta ante estímulos típicos de dolor. Aunque el sistema nervioso del ratón no es idéntico al humano, existen numerosos mecanismos básicos compartidos entre ambas especies que sugieren un futuro prometedor para investigar sobre este gen.
El Profesor Newstead concluyó: “Los descubrimientos significativos ocurren cuando comprendemos cómo funcionan y se comunican los complejos tejidos y órganos en nuestros cuerpos. Nuestros hallazgos revelan un nuevo vínculo entre los transportadores de membrana y el dolor crónico”. Con investigaciones adicionales, si se logra desarrollar un fármaco eficaz basado en estos descubrimientos, podría reducir significativamente el dolor crónico sin depender de opioides fuertes.
Finalmente, el Profesor Bennett destacó: “Hemos descubierto un nuevo gen relacionado con el dolor, obtenido información sobre la estructura atómica de esta molécula y conectado su función a la excitabilidad neuronal frente a lesiones tisulares. En última instancia, nuestros hallazgos revelan un nuevo objetivo prometedor para tratar el dolor crónico”.