Un estudio del MIT revela que la memoria epigenética de las células funciona como un dial regulador, permitiendo una expresión genética gradual en lugar de un simple encendido y apagado. Esto sugiere una mayor diversidad celular y nuevas posibilidades en ingeniería de tejidos.
Las células, en condiciones óptimas de salud, no deberían cambiar de tipo de manera repentina. Por ejemplo, una célula cutánea no se transformará en una célula cerebral. Este fenómeno se debe a la memoria epigenética, que permite que la expresión de ciertos genes se mantenga estable a lo largo de la vida de una célula. La pérdida de esta memoria puede dar lugar a enfermedades como el cáncer.
Históricamente, los científicos han creído que esta memoria epigenética funcionaba mediante un sistema binario, donde los genes están completamente activados o completamente reprimidos, similar a un patrón fijo en un juego de luces. Sin embargo, un equipo de ingenieros del MIT ha revelado que la realidad es mucho más compleja.
En un estudio reciente publicado en Cell Genomics, los investigadores han descubierto que la memoria celular no opera con un simple encendido y apagado, sino que se asemeja más a un dimmer, donde la expresión génica puede variar en diferentes niveles.
Los científicos realizaron experimentos en los cuales ajustaron la expresión de un solo gen a diferentes niveles en diversas células. Mientras que la sabiduría convencional sugeriría que el gen debería eventualmente activarse o desactivarse por completo, los resultados mostraron que la expresión original del gen persistía: las células cuya expresión génica fue establecida en un espectro entre encendido y apagado permanecieron en ese estado intermedio.
Esto sugiere que la memoria epigenética —el proceso mediante el cual las células retienen la expresión génica y "recuerdan" su identidad— no es binaria, sino más bien análoga, permitiendo así una variedad de identidades celulares.
“Nuestro hallazgo abre la posibilidad de que las células se comprometan con su identidad final al fijar genes en niveles específicos de expresión génica, en lugar de simplemente encenderlos o apagarlos”, afirma Domitilla Del Vecchio, profesora de ingeniería mecánica y biológica en el MIT. “Esto implica que podría haber muchos más tipos celulares en nuestro cuerpo de los que conocemos actualmente, cada uno con funciones importantes y potencialmente vinculadas a estados saludables o patológicos”.
Todas las células comparten el mismo genoma, considerado como el ingrediente inicial para la vida. A medida que una célula se desarrolla, se diferencia en uno u otro tipo mediante la expresión selectiva de sus genes. Algunos genes son activados mientras otros son reprimidos; esta combinación guía a una célula hacia una identidad específica.
El proceso conocido como metilación del ADN, donde ciertas moléculas se adhieren al ADN de los genes, ayuda a fijar su expresión. Esto permite a las células “recordar” su patrón único de expresión genética, lo cual establece su identidad definitiva.
El grupo liderado por Del Vecchio aplica matemáticas e ingeniería genética para comprender los procesos moleculares celulares y desarrollar nuevas capacidades en las células. En investigaciones previas, estaban experimentando con metilación del ADN y métodos para fijar la expresión genética en células ováricas.
“La comprensión tradicional era que la metilación del ADN tenía como función bloquear genes ya sea en un estado activo o inactivo”, explica Del Vecchio. “Pensábamos que esto era dogma. Pero luego comenzamos a observar resultados inconsistentes con esa idea”.
A pesar de que muchas células mostraban una expresión total o nula de los genes, un número significativo parecía congelar los genes en un estado intermedio —ni completamente activados ni totalmente inactivos.
Para validar sus hipótesis, los investigadores llevaron a cabo experimentos con células ováricas de hámster —una línea celular comúnmente utilizada en laboratorios— ajustando artificialmente el nivel de expresión del gen dentro de cada célula. Algunos genes fueron activados por completo mientras otros fueron desactivados completamente; otros quedaron situados entre ambos extremos.
A través del uso de un marcador fluorescente que brillaba con intensidad correspondiente al nivel de expresión del gen, introdujeron temporalmente una enzima para activar la metilación del ADN del gen modificado. Luego monitorearon las células durante cinco meses para determinar si esta modificación fijaría los genes en sus niveles intermedios o si migrarían hacia estados totalmente activados o desactivados antes de estabilizarse.
"Nuestro marcador fluorescente es azul y observamos cómo las células brillan a través de todo el espectro: desde un azul brillante hasta tonos cada vez más tenues", comenta Del Vecchio. "Cada nivel de intensidad se mantiene con el tiempo, lo cual significa que la expresión génica es graduada o análoga y no binaria". Esta revelación podría tener profundas implicaciones para el desarrollo futuro de tejidos y órganos artificiales más complejos al permitir ajustar expresiones génicas como si fueran diales en lugar de interruptores.
Los hallazgos abren nuevas avenidas para tratar modificaciones celulares asociadas con tumores resistentes a terapias mediante enfoques más precisos. “Del Vecchio y sus colegas han demostrado maravillosamente cómo surge esta memoria analógica gracias a modificaciones químicas en el propio ADN”, señala Michael Elowitz, profesor biología e ingeniería biológica en el Instituto Tecnológico de California. “Ahora podemos imaginar reutilizar este mecanismo natural inventado por evolución dentro del ámbito de biología sintética”.
Sebastián Palacios, uno de los autores principales del estudio, concluye: “Uno de los aspectos que permite la complejidad humana es precisamente esta memoria epigenética; y descubrimos que no es lo que pensábamos. Para mí eso es realmente asombroso y creo que encontraremos relevancia para esta memoria analógica en muchos procesos diferentes dentro de la biología”. Este trabajo fue respaldado parcialmente por la Fundación Nacional de Ciencias, MODULUS y una beca Vannevar Bush otorgada por la Oficina Naval estadounidense.