La inflamación provocada por tratamientos de quimioterapia puede despertar células cancerosas dormidas, lo que facilita su multiplicación y la formación de nuevos tumores, según un estudio del MIT.
Las células cancerosas persiguen un único objetivo: crecer y dividirse. Aunque la mayoría permanece unida al tumor original, algunas logran escapar y migrar a órganos distantes, donde pueden permanecer inactivas durante años, como minas terrestres a la espera de detonar.
Este fenómeno de migración celular, conocido como metástasis, es particularmente frecuente en el cáncer de mama. Para muchos pacientes, la enfermedad puede resurgir meses o incluso décadas después del tratamiento inicial, esta vez afectando a un órgano completamente diferente.
Robert Weinberg, profesor del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y miembro fundador del Instituto Whitehead para Investigación Biomédica, ha dedicado décadas a desentrañar la compleja biología de la metástasis y a investigar formas que puedan mejorar las tasas de supervivencia entre los pacientes con cáncer de mama metastásico o prevenir su aparición por completo.
En su más reciente estudio, Weinberg, junto con el postdoctorado Jingwei Zhang y otros colaboradores, se plantean una pregunta crucial: ¿qué provoca que estas células cancerosas inactivas despierten y comiencen a multiplicarse? Los hallazgos del grupo, publicados el 1 de septiembre en The Proceedings of the National Academy of Sciences, apuntan a un culpable singular.
El despertar de estas células no es un proceso espontáneo; proviene del tejido inflamado que las rodea. Uno de los desencadenantes de esta inflamación es el bleomicina, un fármaco quimioterapéutico común que puede cicatrizar y engrosar el tejido pulmonar.
"La inflamación despierta las células cancerosas inactivas", afirma Weinberg. "Una vez despertadas, comienzan a multiplicarse nuevamente, sembrando nuevos tumores potencialmente mortales en el cuerpo."
A pesar de los avances, aún hay mucho que los científicos ignoran sobre la metástasis. Lo que sí está claro es que las células cancerosas deben atravesar un largo y complicado camino para lograrlo. El primer paso consiste en desprenderse de sus vecinas dentro del tumor original.
Normalmente, las células se adhieren entre sí mediante proteínas superficiales que actúan como "velcro" molecular; sin embargo, algunas células cancerosas pueden adquirir cambios genéticos que alteran la producción de estas proteínas, volviéndolas más móviles e invasivas y permitiéndoles separarse del tumor madre.
Una vez desprendidas, pueden penetrar en vasos sanguíneos y canales linfáticos que funcionan como autopistas hacia órganos lejanos. Aunque la mayoría de las células cancerosas mueren durante este trayecto, unas pocas logran persistir. Estas células abandonan el torrente sanguíneo e invaden diferentes tejidos —pulmones, hígado, hueso e incluso cerebro— dando lugar a nuevos tumores más agresivos.
"Casi el 90 por ciento de las muertes relacionadas con el cáncer no ocurren debido al tumor original, sino cuando las células cancerosas se diseminan a otras partes del cuerpo", señala Weinberg. "Por eso es tan importante entender cómo estas células 'dormidas' pueden despertarse y comenzar a crecer nuevamente."
Establecerse en nuevos tejidos implica adaptarse a cambios en su entorno —el "microambiente tumoral"— al cual las células cancerosas pueden no estar bien adaptadas. Estas enfrentan constantes amenazas, incluyendo la detección y ataque por parte del sistema inmunológico.
Para sobrevivir, frecuentemente entran en un estado protector de inactividad que pausa su crecimiento y división. Este estado también les confiere resistencia a tratamientos convencionales contra el cáncer, que suelen dirigirse a células en rápida división.
Con el fin de investigar qué hace reversible esta inactividad meses o años después, los investigadores del laboratorio de Weinberg inyectaron células humanas de cáncer de mama en ratones. Estas células estaban modificadas para producir una proteína fluorescente que permite rastrear su comportamiento dentro del organismo.
El equipo centró su atención en las células cancerosas que se habían alojado en el tejido pulmonar. Al examinar marcadores específicos como Ki67, ITGB4 y p63 —que indican actividad celular— lograron confirmar que estas estaban en un estado no divisorio e inactivo.
Trabajos anteriores del laboratorio habían demostrado que la inflamación en los tejidos orgánicos puede provocar que las células mamarias cancerosas dormidas comiencen a crecer nuevamente. En este estudio específico, probaron el bleomicina —un fármaco quimioterapéutico conocido por causar inflamación pulmonar— administrado a pacientes tras cirugía para reducir el riesgo de recurrencia del cáncer.
Los investigadores encontraron que la inflamación pulmonar provocada por el bleomicina era suficiente para desencadenar el crecimiento de grandes colonias cancerosas pulmonares en ratones tratados y para transformar estas células previamente inactivas en otras más invasivas y móviles.
Centrándose en el microambiente tumoral, identificaron un tipo específico de célula inmunitaria llamada macrófagos M2, considerados impulsores clave en este proceso. Estos macrófagos liberan moléculas denominadas ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), los cuales se unen a receptores presentes en la superficie de las células cancerosas dormidas. Esto activa una cascada de señales que provoca que estas comiencen a multiplicarse rápidamente.
No obstante, la señalización EGFR es solo la chispa inicial que aviva este fuego. "Descubrimos que una vez despertadas las células cancerosas inactivas retienen lo que llamamos 'memoria del despertar'", explica Zhang. "Ya no requieren señales inflamatorias continuas desde el microambiente para mantenerse activas [creciendo y multiplicándose]; recuerdan su estado despierto."
Aunque las señales relacionadas con la inflamación son necesarias para despertar las células cancerosas dormidas, aún no está claro cuánta señalización se necesita exactamente. "Este aspecto de la biología del cáncer es particularmente desafiante porque múltiples señales contribuyen al cambio estatal en estas células dormidas", añade Zhang.
A medida que continúan investigando esta compleja red de señales involucradas en el proceso de despertar celular, esperan profundizar nuestro entendimiento sobre cómo ocurre realmente la metástasis y desarrollar tratamientos más efectivos para pacientes con cáncer metastásico.