Investigadores del Instituto de Neurociencias han descubierto dos enzimas que actúan como guardianes epigenéticos, protegiendo la identidad de las neuronas y previniendo alteraciones cognitivas en ratones.
Las neuronas, células de vital importancia en el sistema nervioso, requieren mantener su identidad a lo largo de toda la vida para funcionar correctamente. Un grupo de investigadores del Instituto de Neurociencias (IN), que es un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha descubierto un mecanismo fundamental que protege esta identidad neuronal. Este hallazgo se basa en el funcionamiento conjunto de dos enzimas que actúan como verdaderos guardianes epigenéticos.
Las enzimas KDM1A y KDM5C cumplen una función esencial al silenciar genes no correspondientes a las neuronas y asegurar que solo los genes adecuados permanezcan activos. Este estudio, publicado en la revista Cell Reports, revela cómo estas proteínas interactúan para preservar la identidad celular.
Para llevar a cabo esta investigación, el equipo utilizó un modelo murino donde se eliminaron simultáneamente los genes responsables de las enzimas mencionadas en neuronas del cerebro adulto. Esto permitió observar las consecuencias de la pérdida del control epigenético no solo durante el desarrollo neuronal, sino también en neuronas ya maduras. La epigenética estudia cómo factores externos pueden activar o desactivar genes sin modificar el ADN.
Ángel Barco, director del laboratorio que lidera el estudio, destacó: “Lo sorprendente es que la acción conjunta de estas dos enzimas va más allá de la suma de sus efectos individuales”. Cuando ambas enzimas fallan, las neuronas comienzan a expresar genes inadecuados, lo que tiene efectos adversos sobre la memoria, el aprendizaje y la regulación de la ansiedad en los animales.
A través de un enfoque multidisciplinario, los investigadores notaron que la falta de estas enzimas provoca alteraciones significativas en el paisaje epigenético neuronal. Se observó una acumulación anómala de marcas epigenéticas asociadas a genes activos en regiones que deberían permanecer inactivas. Además, se detectó una desorganización en la estructura tridimensional del genoma neuronal, lo cual afecta negativamente tanto al comportamiento como a las capacidades cognitivas de los ratones estudiados.
Estos descubrimientos son cruciales para entender el origen de trastornos neurológicos relacionados con discapacidades intelectuales causadas por mutaciones en reguladores epigenéticos. Según Juan Paraíso Luna, investigador postdoctoral en el IN y co-primer autor del artículo: “Comprender cómo interaccionan estas enzimas nos ayuda a descifrar no solo la biología neuronal, sino también posibles mecanismos implicados en enfermedades neurológicas”.
Este trabajo complementa investigaciones previas sobre cada una de estas enzimas por separado: KDM1A es esencial para mantener la organización tridimensional del genoma y prevenir su deterioro relacionado con el envejecimiento; mientras que KDM5C es necesaria para evitar transcripciones erróneas y optimizar la respuesta neuronal a estímulos. La novedad radica en que ambas proteínas colaboran para preservar la identidad neuronal.
Barco concluye afirmando que “las mutaciones en los genes KDM1A y KDM5C están asociadas con discapacidades intelectuales y otros trastornos neurológicos”, lo que abre nuevas oportunidades para investigar más a fondo el origen de ciertas enfermedades cerebrales.
Este importante avance fue posible gracias a la colaboración con el grupo del catedrático del Área de Fisiología de la UMH, Emilio Geijo, así como al apoyo financiero proporcionado por La Marató de TV3, la Agencia Estatal de Investigación, la Generalitat Valenciana y la Fundación “LaCaixa”.