Investigadores del MIT y Harvard han desarrollado células CAR-NK modificadas genéticamente que evitan el rechazo del sistema inmunológico, mejorando su eficacia en la lucha contra el cáncer.
Una de las innovaciones más recientes en la lucha contra el cáncer proviene de un tipo de célula inmunitaria modificada genéticamente, conocida como CAR-NK (células asesinas naturales). Estas células, similares a las CAR-T, pueden ser programadas para atacar específicamente las células cancerosas.
Investigadores del MIT y de la Escuela de Medicina de Harvard han desarrollado una nueva técnica para modificar estas CAR-NK que reduce significativamente la probabilidad de que sean rechazadas por el sistema inmunológico del paciente, un problema común en este tipo de tratamientos.
Este avance también podría facilitar la creación de células CAR-NK “listas para usar”, que podrían administrarse inmediatamente tras el diagnóstico del paciente. Los métodos tradicionales para modificar estas células suelen requerir varias semanas.
“Esto nos permite realizar una ingeniería de una sola etapa en las CAR-NK que pueden evitar el rechazo por parte de los T-células y otras células inmunitarias. Además, son más efectivas en la destrucción de células cancerosas y son más seguras”, afirma Jianzhu Chen, profesor de biología en el MIT y miembro del Koch Institute for Integrative Cancer Research, quien es uno de los autores principales del estudio.
En experimentos realizados con ratones que tienen sistemas inmunitarios humanizados, los investigadores demostraron que estas CAR-NK podían eliminar la mayoría de las células cancerosas mientras evadían al sistema inmunológico del huésped.
Rizwan Romee, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y en el Instituto Dana-Farber, también figura como autor principal del artículo publicado hoy en Nature Communications. El autor principal es Fuguo Liu, investigador postdoctoral en el Koch Institute y becario en Dana-Farber.
Las células NK son fundamentales en las defensas inmunitarias naturales del organismo, encargándose principalmente de localizar y eliminar células cancerosas e infectadas por virus. Una de sus estrategias para matar células implica un proceso denominado degranulación, donde liberan una proteína llamada perforina que provoca la muerte celular.
Para crear CAR-NK destinadas a tratar pacientes con cáncer, los médicos primero obtienen una muestra sanguínea del paciente. A partir de esta muestra, se aíslan las células NK y se modifican para expresar una proteína llamada receptor antigénico quimérico (CAR), diseñada para dirigirse a proteínas específicas presentes en las células cancerosas.
A continuación, las células deben proliferar durante varias semanas hasta alcanzar un número suficiente para ser transfundidas nuevamente al paciente. Un enfoque similar se utiliza para crear CAR-T. Aunque varios tratamientos con CAR-T han sido aprobados para tratar cánceres hematológicos como linfomas y leucemias, los tratamientos con CAR-NK aún se encuentran en ensayos clínicos.
Dado que el proceso para cultivar estas células modificadas puede ser prolongado y su viabilidad puede no ser óptima comparada con las provenientes de donantes sanos, los investigadores están explorando alternativas utilizando células NK de donantes saludables. Estas podrían cultivarse en grandes cantidades y estar disponibles cuando se necesiten.
No obstante, el inconveniente es que el sistema inmunológico del receptor podría reconocerlas como extranjeras y atacarlas antes de que puedan actuar contra las células cancerosas.
En este nuevo estudio, el equipo del MIT buscó formas para ayudar a las NK a “ocultarse” del sistema inmune del paciente. A través del análisis de interacciones entre células inmunitarias, descubrieron que las NK podían evadir la respuesta T si no portaban proteínas superficiales conocidas como HLA clase 1. Estas proteínas suelen estar presentes en la superficie celular y pueden desencadenar ataques por parte de los T-células si no son reconocidas como “propias”.
Aprovechando este hallazgo, los investigadores modificaron las células para expresar una secuencia de siRNA (ARN pequeño interferente) capaz de interferir con los genes responsables por HLA clase 1. Asimismo, incorporaron el gen CAR junto con genes adicionales como PD-L1 o HLA-E encadenado simple (SCE), proteínas que aumentan la efectividad de las NK al potenciar genes implicados en la eliminación celular.
Todas estas modificaciones pueden ser transportadas mediante un único fragmento de ADN conocido como constructo, simplificando así la transformación de las NK donantes en CAR-NK evasivas frente al sistema inmune. Utilizando este constructo, crearon CAR-NK dirigidas a una proteína llamada CD-19, frecuentemente encontrada en pacientes con linfoma.
Los experimentos revelaron que estos CAR-NK mantenían su población activa durante al menos tres semanas e lograban casi eliminar el cáncer presente en los ratones tratados. En contraste, aquellos ratones que recibieron NK sin modificaciones genéticas o solo con el gen CAR vieron cómo sus NK eran atacadas por sus propias células inmunitarias; resultando en su desaparición dentro dos semanas mientras el cáncer continuaba propagándose sin control.
Aparte de su eficacia antitumoral, estos nuevos CAR-NK mostraron menor propensión a inducir síndrome de liberación citoquina —un efecto secundario comúnmente asociado a tratamientos inmunoterapéuticos— lo cual puede causar complicaciones potencialmente mortales.
Dada su mejor perfil de seguridad potencial, Chen considera que estos CAR-NK podrían eventualmente reemplazar a los CAR-T existentes. Para cualquier tratamiento CAR-NK actualmente bajo desarrollo dirigido a linfomas u otros tipos tumorales, sería factible adaptarlos incorporando el constructo desarrollado durante esta investigación.
Los investigadores ahora buscan llevar este enfoque a ensayos clínicos colaborando con colegas del Instituto Dana-Farber y están trabajando junto a una empresa biotecnológica local para probar estos CAR-NK como tratamiento para lupus, un trastorno autoinmunitario donde el sistema inmune ataca tejidos y órganos sanos.