Investigadores del MIT descubren un mecanismo oculto que permite a las células cancerosas sobrevivir y desarrollar mutaciones agresivas, desafiando tratamientos. Este hallazgo podría revolucionar enfoques terapéuticos en oncología.
Investigadores del laboratorio del profesor de química Matthew D. Shoulders, de la Clase de 1942, han descubierto un mecanismo oculto que permite a las células cancerosas sobrevivir e incluso prosperar ante potentes tratamientos farmacológicos. Este hallazgo revela la existencia de una red de “seguridad” celular que otorga a las células cancerígenas la libertad para desarrollar mutaciones agresivas.
El estudio, publicado en la portada de Molecular Cell el 22 de enero, se centra en el conocido gen anti-cáncer TP53 (proteína tumoral 53, conocida como p53) y sugiere que las células cancerosas no solo mutan por azar; crean un entorno especializado que facilita mutaciones peligrosas.
La proteína p53, reconocida durante décadas como el “guardián del genoma”, tiene la función crucial de detener la división de células dañadas y es el gen más mutado en los casos de cáncer. Algunas de estas mutaciones son especialmente peligrosas, conocidas como variantes “dominante-negativas”. Estas no solo dejan de funcionar, sino que además impiden que cualquier p53 saludable en la célula cumpla su labor, desarmando así el principal sistema defensivo del organismo.
Para cumplir su función, p53 y otras proteínas deben adoptar formas tridimensionales específicas, similar a un origami celular preciso. Normalmente, si una mutación altera esta forma, la proteína se convierte en un lío enredado y la célula opta por destruirla.
Un conjunto especializado de proteínas llamado chaperonas celulares ayuda a que las proteínas adopten sus formas correctas; este conjunto es conocido como la red de proteostasis. La estudiante graduada Stephanie Halim, coautora del estudio junto con Rebecca Sebastian PhD ’22, explica: “Se sabe que muchas redes chaperonas están reguladas al alza en células cancerosas, aunque las razones no están del todo claras. Hipotetizamos que aumentar las actividades de estas redes podría permitir a las células cancerosas tolerar más mutaciones que una célula normal.”
El equipo investigó un sistema "ayudante" dentro de la célula llamado red de proteostasis. Esta red incluye numerosas proteínas chaperonas que ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente. Un regulador maestro denominado Factor 1 de Shock Térmico (HSF1) controla la composición de esta red; su actividad aumenta para crear entornos propicios para el plegamiento proteico en respuesta al estrés. En células sanas, HSF1 permanece inactivo hasta que aparecen calor o toxinas. Sin embargo, en el cáncer, HSF1 suele estar permanentemente activo.
Para observar este proceso en tiempo real, el equipo creó una línea celular cancerosa especializada que les permitió aumentar químicamente la actividad de HSF1 según fuera necesario. Utilizaron una técnica avanzada para expresar cada posible versión mutada individualmente de una proteína p53, probando miles de diferentes “errores” genéticos simultáneamente.
Los resultados fueron contundentes: cuando se amplificó HSF1, las células cancerosas mostraron una notable capacidad para manejar mutaciones perjudiciales. Normalmente, estas mutaciones son tan disruptivas físicamente que provocarían el colapso y fallo de la proteína. Sin embargo, con HSF1 proporcionando asistencia adicional en el plegamiento, estas proteínas inestables impulsoras del cáncer pudieron mantenerse intactas y continuar favoreciendo su crecimiento.
El estudio reveló que la actividad de HSF1 protege específicamente sustituciones aminoacídicas disruptivas localizadas profundamente dentro del núcleo de la proteína —las áreas más sensibles—. Sin esta ayuda adicional para el plegamiento, dichas sustituciones probablemente causarían degradación en estas proteínas. Con ella presente, las células cancerosas pueden conservar estas proteínas defectuosas para favorecer su crecimiento.
Este descubrimiento ayuda a explicar por qué el cáncer es tan resiliente y por qué los intentos previos por tratarlo bloqueando proteínas chaperonas (como HSP90) han resultado complejos. Comprendiendo cómo el cáncer amortigua sus propias malas mutaciones, los médicos podrían algún día romper esa red de seguridad y forzar a las propias mutaciones cancerígenas a convertirse en su perdición.
La investigación fue realizada en colaboración con los laboratorios de los profesores Yu-Shan Lin (Universidad Tufts), Francisco J. Sánchez-Rivera (Departamento de Biología del MIT), William C. Hahn (miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard y profesor en el Departamento de Oncología Médica del Dana-Farber Cancer Institute y Harvard Medical School) y Marc L. Mendillo (Universidad Northwestern).