Unos 25 millones de estadounidenses padecen enfermedades genéticas raras, enfrentándose no solo a la escasez de tratamientos efectivos, sino también a una falta de información adecuada sobre sus condiciones. Muchos clínicos desconocen el origen de los síntomas de sus pacientes, la progresión de la enfermedad o incluso tienen dificultades para ofrecer un diagnóstico claro. Aunque se han identificado numerosas mutaciones genéticas causantes de enfermedades en el genoma humano, hasta un 70% de los pacientes aún carecen de una explicación genética definitiva.
En un artículo publicado en Molecular Cell, investigadores del Whitehead Institute for Biomedical Research, liderados por Iain Cheeseman y su colega Jimmy Ly, sugieren que tanto investigadores como clínicos podrían obtener más información al examinar los genomas de los pacientes desde una perspectiva diferente.
Tradicionalmente, se considera que cada gen codifica una única proteína. Por lo tanto, al investigar si un paciente presenta una mutación vinculada a su enfermedad, se busca alteraciones que afecten al producto proteico conocido. Sin embargo, Cheeseman y su equipo han descubierto que la mayoría de los genes son capaces de codificar múltiples proteínas. Esto implica que una mutación que podría parecer trivial porque no afecta a la proteína "conocida" puede, sin embargo, modificar otra proteína producida por el mismo gen. Sus hallazgos indican que las mutaciones que impactan en una o varias proteínas del mismo gen pueden contribuir a la enfermedad de maneras distintas.
Nuevas Perspectivas en la Investigación Genética
En su estudio, los investigadores analizan cómo las células utilizan esta capacidad para generar diferentes versiones de proteínas a partir del mismo gen y cómo las mutaciones que afectan estas proteínas están relacionadas con diversas enfermedades. A través de una colaboración con Mark Fleming, patólogo jefe del Boston Children’s Hospital, presentan dos estudios de caso sobre pacientes con presentaciones atípicas de anemia rara vinculadas a mutaciones que afectan selectivamente solo una de las dos proteínas producidas por el gen implicado.
“Esperamos que este trabajo demuestre la importancia de considerar si un gen produce múltiples versiones de una proteína y cuál es el papel de cada versión en salud y enfermedad”, afirma Ly. “Esta información podría conducir a un mejor entendimiento biológico de las enfermedades, mejores diagnósticos y quizás algún día a terapias personalizadas para tratar estas condiciones.”
Las células poseen diversas formas de crear versiones diferentes de una proteína; no obstante, Cheeseman y Ly se centran en la variación que ocurre durante la producción proteica a partir del código genético. Las máquinas celulares construyen cada proteína siguiendo instrucciones específicas dentro de una secuencia genética que comienza con un “codón inicial” y finaliza con un “codón stop”. Sin embargo, algunas secuencias contienen más de un codón inicial oculto a simple vista. Si la maquinaria celular omite el primer codón inicial y detecta uno segundo, puede construir una versión más corta de la proteína.
Implicaciones Clínicas y Futuras Investigaciones
Ly ha demostrado que esta variabilidad permite enviar versiones diferentes de una proteína a distintas partes dentro de la célula. Muchas proteínas incluyen secuencias similares a códigos postales que indican dónde deben ser entregadas para cumplir con sus funciones. En particular, encontró casos donde una versión acababa en mitocondrias —orgánulos responsables del suministro energético— mientras otra se distribuía por otras áreas celulares.
A medida que investigaba qué sucedería cuando una mutación causante eliminara una versión pero dejara intacta otra, Ly revisó bases de datos con información genética relacionada con enfermedades raras y descubrió numerosos casos potenciales. Sin embargo, sin acceso directo a los pacientes, no podía determinar las consecuencias en términos sintomáticos.
Cheeseman ha estado trabajando con Boston Children’s Hospital para promover colaboraciones entre el Whitehead Institute y los investigadores clínicos del hospital con el fin de acelerar el proceso desde el descubrimiento investigador hasta su aplicación clínica. Gracias a estos esfuerzos, Cheeseman y Ly conocieron a Fleming.
Uno de los grupos atendidos por Fleming presenta un tipo específico de anemia conocido como SIFD —anemia sideroblástica con inmunodeficiencia B-celular— causado por mutaciones en el gen TRNT1. Este es uno de los genes identificados por Ly como productor tanto de una versión mitocondrial como otra que termina en el núcleo celular.
Desarrollo Herramientas Diagnósticas Innovadoras
Fleming compartió datos anónimos sobre pacientes con Ly, quien identificó dos casos relevantes: mientras muchos pacientes tenían mutaciones que afectaban ambas versiones proteicas, uno solo había perdido la versión mitocondrial y otro únicamente la nuclear. Al compartir sus hallazgos, Fleming reveló que ambos presentaban manifestaciones muy atípicas del SIFD, corroborando así la hipótesis planteada por Ly sobre las distintas consecuencias derivadas según qué versión proteica se vea afectada.
A largo plazo, estos investigadores esperan que sus descubrimientos contribuyan a comprender mejor las bases moleculares detrás de las enfermedades e impulsar nuevas terapias génicas. Según Cheeseman: “Es gratificante saber que nuestro trabajo está ayudando directamente a personas específicas”, lo cual ha motivado al equipo mientras buscan proporcionar nuevos conocimientos sobre la biología asociada a estas patologías raras.
Si (
No(
