Investigadores del MIT identifican antígenos potenciales para una nueva vacuna contra la tuberculosis, buscando estimular una respuesta inmune efectiva frente a esta enfermedad mortal.
Un estudio reciente realizado por un equipo de ingenieros biológicos del MIT ha identificado varios antígenos que podrían ser utilizados para desarrollar una nueva vacuna contra la tuberculosis, considerada la enfermedad infecciosa más mortal del mundo. Este avance se basa en un análisis exhaustivo de más de 4,000 proteínas bacterianas asociadas a la tuberculosis.
Los investigadores lograron identificar un grupo selecto de péptidos inmunogénicos que parecen provocar una respuesta robusta en los linfocitos T, células clave en la orquestación de la respuesta inmune frente a infecciones. Actualmente, solo existe una vacuna para la tuberculosis, conocida como BCG, que es una versión atenuada de la bacteria causante de esta enfermedad en vacas. Aunque se aplica ampliamente en algunas regiones del mundo, su eficacia es limitada, especialmente en adultos con tuberculosis pulmonar. Cada año, esta enfermedad cobra más de un millón de vidas a nivel global.
“Aún hay una carga significativa de tuberculosis en el mundo que nos gustaría abordar”, afirma Bryan Bryson, profesor asociado de ingeniería biológica en el MIT y miembro del Ragon Institute of Mass General Brigham. “En este primer enfoque hacia una vacuna contra la tuberculosis, nos hemos centrado en antígenos que observamos con frecuencia en nuestra pantalla y que también parecen estimular una respuesta en los linfocitos T de personas con infección previa por TB”.
Bryson y su colega Forest White, profesor del MIT y miembro del Koch Institute for Integrative Cancer Research, son los autores principales del estudio publicado recientemente en Science Translational Medicine. Owen Leddy, estudiante de doctorado, es el autor principal del artículo.
A lo largo de más de un siglo desde el desarrollo de la BCG, no se han aprobado nuevas vacunas contra la tuberculosis. La bacteria Mycobacterium tuberculosis produce más de 4,000 proteínas, lo que complica enormemente la tarea de seleccionar aquellas capaces de inducir una respuesta inmune efectiva si se utilizan como vacunas.
En este nuevo estudio, Bryson y su equipo se propusieron reducir el número de candidatos al identificar las proteínas del bacilo presentes en las células humanas infectadas. Cuando una célula inmunitaria como un fagocito es infectada por Mycobacterium tuberculosis, algunas proteínas bacterianas son fragmentadas en péptidos que luego son presentados en la superficie celular mediante complejos MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad). Estos complejos actúan como señales para activar los linfocitos T.
Los MHCs se dividen en dos tipos: clase I y clase II. Los MHCs clase I activan a los linfocitos T citotóxicos, mientras que los clase II estimulan a los linfocitos T auxiliares. En las células humanas existen tres genes responsables de codificar proteínas MHC-II, cada uno con cientos de variantes posibles. Esto implica que dos personas pueden presentar repertorios muy diferentes de moléculas MHC-II.
"En lugar de analizar todas esas 4,000 proteínas tuberculosas, queríamos determinar cuáles realmente son presentadas al sistema inmune a través del MHC", explica Bryson. "Si pudiéramos responder a esa pregunta, podríamos diseñar vacunas adecuadas". Para ello, los investigadores infectaron fagocitos humanos con Mycobacterium tuberculosis. Tras tres días, extrajeron los complejos MHC-péptido y los identificaron mediante espectrometría de masas.
Centrados en los péptidos unidos al MHC-II, hallaron 27 péptidos tuberculosos provenientes de 13 proteínas que aparecían con mayor frecuencia en las células infectadas. Posteriormente, probaron estos péptidos expuestos a linfocitos T donados por individuos previamente infectados con TB.
De estos ensayos resultó que 24 péptidos generaron una respuesta inmunitaria en al menos algunos donantes. Aunque ninguno funcionó para todos los participantes analizados hasta ahora, Bryson considera que una vacuna combinando estos péptidos podría ser eficaz para la mayoría.
"En un mundo ideal para diseñar una vacuna, elegirías una proteína que fuera presentada por todos los donantes", señala Bryson. "Sin embargo, hasta ahora no hemos encontrado ninguna proteína tuberculosa que cubra a todos los donantes analizados".
Entre los candidatos vacunales identificados se encuentran varios péptidos pertenecientes a un grupo conocido como sistemas de secreción tipo 7 (T7SS). Algunos ya habían sido detectados anteriormente en investigaciones sobre MHC-1 realizadas por el laboratorio de Bryson.
"Los sustratos del sistema tipo 7 representan solo una pequeña fracción del proteoma total del TB; sin embargo, parece que las células presentan preferentemente estos péptidos", indica Bryson. Dos proteínas destacadas dentro de este grupo son EsxA y EsxB; estas ayudan a las bacterias a evadir las membranas utilizadas por los fagocitos para atraparlas dentro celularmente.
Para evaluar si las proteínas identificadas podrían constituir una buena opción vacunal, los investigadores desarrollaron vacunas basadas en mRNA codificando secuencias proteicas —EsxB y EsxG— creando varias versiones dirigidas a diferentes compartimentos celulares.
Al introducir esta vacuna en fagocitos humanos, descubrieron que aquellas dirigidas hacia lisosomas —organelos encargados de descomponer moléculas— resultaban ser las más efectivas. Estas indujeron mil veces más presentación MHC de péptidos tuberculosos comparado con otras versiones. Además, encontraron que añadir EsxA aumentaba aún más esta presentación al facilitar la formación del heterodímero capaz de perforar la membrana lisosomal.
A día de hoy, el equipo tiene un conjunto mixto compuesto por ocho proteínas que creen podrían ofrecer protección contra TB para la mayoría; sin embargo, continúan probando esta combinación utilizando muestras sanguíneas recogidas globalmente. También planean realizar estudios adicionales para evaluar cuánta protección puede ofrecer esta nueva vacuna en modelos animales. Las pruebas clínicas en humanos probablemente tardarán varios años.
Dicha investigación ha sido financiada por el Centro MIT para Investigación Precisa sobre Cáncer del Instituto Koch y diversas instituciones como los Institutos Nacionales de Salud y el Laboratorio Nacional Frederick para Investigación sobre Cáncer.