Investigadores del MIT han descubierto un método innovador para activar el sistema inmunológico y atacar tumores, utilizando ARN mensajero. Este enfoque permite que las células cancerosas produzcan una molécula que activa una vía de señalización en las células inmunitarias cercanas, lo que podría llevar a la destrucción de los tumores.
La activación de esta vía de señalización, conocida como la vía cGAS-STING, mostró resultados aún más prometedores cuando se combinó con medicamentos de inmunoterapia existentes, conocidos como inhibidores de bloqueo de puntos de control, en estudios realizados en ratones. Este tratamiento dual demostró ser eficaz en el control del crecimiento tumoral.
Un nuevo enfoque en la terapia contra el cáncer
Los investigadores lograron activar la vía cGAS-STING en las células inmunitarias mediante la entrega de ARN mensajero a las células cancerosas. Esta estrategia podría evitar los efectos secundarios asociados con dosis elevadas de un activador STING y aprovechar un proceso natural del organismo, facilitando así el desarrollo de tratamientos para pacientes.
“Nuestro enfoque aprovecha la maquinaria del propio tumor para producir moléculas que estimulan el sistema inmunológico, creando una poderosa respuesta antitumoral”, explica Natalie Artzi, científica principal en el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT y profesora asociada en la Facultad de Medicina de Harvard.
Artzi añade: “Al aumentar los niveles de cGAS dentro de las células cancerosas, podemos mejorar la eficiencia de entrega —en comparación con el objetivo más escaso que son las células inmunitarias en el microentorno tumoral— y estimular la producción natural de cGAMP, que luego activa localmente las células inmunitarias”. Esta estrategia no solo fortalece la inmunidad antitumoral, sino que también reduce la toxicidad asociada con la entrega directa del agonista STING.
Estrategias innovadoras para combatir el cáncer
Alexander Cryer, investigador visitante en IMES y autor principal del estudio publicado recientemente en los Proceedings of the National Academy of Sciences, se sintió intrigado por cómo las células cancerosas pueden producir un activador STING conocido como cGAMP. Estas células secretan cGAMP, que puede activar a las células inmunitarias cercanas.
Cryer comenta: “Una parte de mi filosofía científica es disfrutar utilizando procesos endógenos que ya tiene el cuerpo y tratar de utilizarlos en un contexto ligeramente diferente. La evolución ha hecho todo el trabajo duro; solo necesitamos encontrar cómo empujarlo en otra dirección”. Al darse cuenta de que las células cancerosas producen esta molécula, pensó: “Quizás hay una manera de potenciar este proceso”.
El proceso dentro de las células para producir cGAMP es catalizado por una enzima llamada cGAS. Para hacer que las células tumorales activen STING en las células inmunitarias, los investigadores idearon un método para entregar ARN mensajero que codifica cGAS. Cuando esta enzima detecta ADN bicatenario en el citoplasma celular —lo cual puede ser signo tanto de infección como daño inducido por cáncer— comienza a producir cGAMP.
Efectividad comprobada en modelos animales
Utilizando un modelo murino de melanoma, los investigadores evaluaron su nueva estrategia para eliminar células cancerosas. Inyectaron ARN mensajero que codifica cGAS, encapsulado en nanopartículas lipídicas, directamente en los tumores. Un grupo recibió este tratamiento por sí solo, mientras otro grupo recibió un inhibidor de bloqueo de puntos y un tercer grupo recibió ambos tratamientos.
Cada uno por separado logró frenar significativamente el crecimiento tumoral; sin embargo, los mejores resultados se observaron en los ratones tratados con ambas terapias. En este grupo, los tumores fueron completamente erradicados en un 30% de los casos.
El análisis posterior reveló que el tratamiento con ARN mensajero estimuló la producción no solo de interferón sino también de diversas moléculas señalizadoras inmunitarias. Se activaron varios tipos celulares del sistema inmune, incluyendo macrófagos y células dendríticas, esenciales para estimular a los linfocitos T encargados de destruir las células cancerosas.
Perspectivas futuras para tratamientos más seguros
Los investigadores ahora están enfocados en adaptar su sistema de entrega para permitir inyecciones sistémicas en lugar de inyecciones directas al tumor. También planean probar esta terapia con mRNA junto a quimioterapias o radioterapias que dañan ADN, lo cual podría aumentar su efectividad al generar más ADN bicatenario disponible para activar la síntesis de cGAMP.
Cryer concluye: “Los efectos secundarios asociados a esta clase molecular pueden ser bastante severos; una ventaja potencial es poder subvertir cierta toxicidad al evitar administrar moléculas libres”. Este avance representa una esperanza renovada hacia terapias contra el cáncer más seguras y efectivas.
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