Más de 100 millones de personas en Estados Unidos padecen de *enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica y esteatosis* (MASLD), una condición caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado. Esta situación puede desencadenar enfermedades hepáticas más graves que provocan inflamación y fibrosis.
Con el objetivo de encontrar nuevos tratamientos para estas enfermedades hepáticas, ingenieros del MIT han desarrollado un nuevo tipo de modelo de tejido que imita con mayor precisión la arquitectura del hígado, incluyendo vasos sanguíneos y células inmunitarias.
En un estudio publicado recientemente en Nature Communications, los investigadores demostraron que este modelo puede replicar con exactitud la inflamación y la disfunción metabólica que ocurren en las primeras etapas de la enfermedad hepática. Este dispositivo podría ser fundamental para que los científicos identifiquen y prueben nuevos fármacos destinados a tratar estas condiciones.
Nuevas perspectivas en la investigación del hígado
Este trabajo forma parte de un esfuerzo más amplio por parte del equipo para utilizar estos modelos de tejido, también conocidos como *sistemas microfisiológicos*, para explorar la biología del hígado humano, algo que resulta difícil de replicar en ratones u otros animales.
En otro artículo reciente, los investigadores usaron una versión anterior de su modelo de tejido hepático para estudiar cómo responde el hígado al *resmetirom*, un fármaco utilizado para tratar una forma avanzada de enfermedad hepática llamada *esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica* (MASH). Sin embargo, este tratamiento solo es efectivo en aproximadamente el 30% de los pacientes. El equipo descubrió que el fármaco puede inducir una respuesta inflamatoria en el tejido hepático, lo que podría ayudar a explicar por qué no todos los pacientes se benefician.
“Ya existen modelos de tejido que pueden hacer buenas predicciones preclínicas sobre la toxicidad hepática para ciertos medicamentos, pero realmente necesitamos modelar mejor los estados patológicos, porque ahora queremos identificar objetivos farmacológicos y validar esos objetivos”, señala Linda Griffith, profesora del MIT y autora principal del estudio.
Investigaciones sobre respuestas a medicamentos
En el artículo publicado en Communications Biology, el laboratorio de Griffith trabajó con un dispositivo microfluídico conocido como *LiverChip*, desarrollado originalmente en los años 90. Este chip proporciona un andamiaje sencillo para cultivar modelos tridimensionales de tejido hepático a partir de hepatocitos, las células principales del hígado.
Dicho chip es ampliamente utilizado por compañías farmacéuticas para evaluar si sus nuevos fármacos tienen efectos adversos sobre el hígado, un paso crucial en el desarrollo de medicamentos dado que la mayoría son metabolizados por este órgano.
Para el nuevo estudio, Griffith y su equipo modificaron el chip para poder investigar MASLD. Los pacientes con esta enfermedad pueden eventualmente desarrollar MASH, una afección más grave caracterizada por la formación de tejido cicatricial o fibrosis en el hígado. Actualmente, resmetirom y el medicamento GLP-1 semaglutida son los únicos tratamientos aprobados por la FDA para MASH. La búsqueda de nuevos medicamentos es una prioridad según Griffith.
Nuevos hallazgos sobre MASLD
"Nunca se puede declarar victoria contra la enfermedad hepática con un solo fármaco o una clase de fármacos, ya que a largo plazo puede haber pacientes que no puedan utilizarlos o pueden no ser efectivos para todos", afirma Griffith.
Para crear un modelo representativo de MASLD, los investigadores expusieron el tejido a altos niveles de insulina junto con grandes cantidades de glucosa y ácidos grasos. Esto resultó en una acumulación de tejido graso y desarrollo de resistencia a la insulina, características comunes entre los pacientes con MASLD y que pueden llevar a diabetes tipo 2.
Una vez establecido ese modelo, los investigadores trataron el tejido con resmetirom, un medicamento que imita los efectos de la hormona tiroidea, estimulando así la descomposición de grasas. Para su sorpresa, descubrieron que este tratamiento también podía aumentar las señales inmunitarias y marcadores inflamatorios.
"Dado que resmetirom está destinado principalmente a reducir la fibrosis hepática en MASH, encontramos este resultado bastante paradójico", comenta Dominick Hellen, autor principal del artículo sobre resmetirom. "Sospechamos que este hallazgo puede ayudar tanto a clínicos como a científicos a entender por qué solo un subconjunto de pacientes responde positivamente al fármaco mimético tiroideo". Sin embargo, se requieren experimentos adicionales para esclarecer el mecanismo subyacente.
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