Investigadores del MIT han realizado un descubrimiento significativo en la comprensión de la síndrome de Rett, una grave afección del desarrollo que afecta tanto al cerebro como al cuerpo. Este estudio revela que dos mutaciones genéticas comunes asociadas con esta enfermedad desencadenan una serie de eventos moleculares que comprometen la integridad estructural de los vasos sanguíneos en desarrollo, provocando que se vuelvan permeables.
El problema se atribuye a la sobreexpresión de un microARN específico, el miRNA-126-3p. Los investigadores han demostrado que reducir los niveles de este microARN puede ayudar a corregir el defecto vascular asociado a la enfermedad. La investigación se llevó a cabo en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, donde los científicos buscaron modelar cómo estas mutaciones afectan el desarrollo vascular y contribuyen a la patología neurológica profunda del síndrome.
Un enfoque innovador para modelar el síndrome de Rett
Para llevar a cabo su investigación, publicada recientemente en Molecular Psychiatry, el autor principal Tatsuya Osaki y el autor senior Mriganka Sur desarrollaron cultivos avanzados de tejido humano. Estos modelos permitieron observar cómo las mutaciones impactaban en los vasos sanguíneos y facilitaron la disecación molecular de los problemas observados, así como probar una intervención que mostró resultados positivos.
“Se ha demostrado un papel para los microARN en el síndrome de Rett, pero ahora demostrar que el miRNA-126-3p está directamente implicado en la disfunción de las células endoteliales es una pieza importante del rompecabezas”, afirmó Sur, profesor Newton de Neurociencia en el Instituto Picower y en el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT.
Construcción y análisis de redes vasculares
Aprovechando años de experiencia en ingeniería tisular, Osaki construyó “redes microvasculares tridimensionales” utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPS) donadas por pacientes con síndrome de Rett. Estas células fueron inducidas para convertirse en células madre y luego en células endoteliales, formando redes tubulares que fueron conectadas a sistemas microfluídicos para proporcionar circulación.
Los cultivos generados incluían mutaciones específicas como R306C y R168X, junto con controles genéticamente idénticos sin las mutaciones. La elección de estas mutaciones se debió a su frecuencia y a sus diferentes efectos sobre el gen MeCP2. Los hallazgos sugieren que los problemas vasculares son una característica central del síndrome.
Análisis detallado de la función celular
Las pruebas realizadas mostraron que los vasos con cualquiera de las mutaciones presentaban una expresión reducida de una proteína llamada ZO-1, esencial para mantener un sellado adecuado entre las células endoteliales. Esto resultó en una mayor permeabilidad comparada con los cultivos control. Además, se evidenciaron deficiencias similares al añadir células astrocitarias para simular más fielmente la barrera hematoencefálica (BBB), cuya alteración se sospecha contribuye a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Los investigadores también expusieron neuronas a medios provenientes de sus cultivos vasculares afectados por Rett, observando una reducción en la actividad eléctrica neuronal, lo cual podría indicar que las secreciones celulares estaban interfiriendo con su funcionamiento normal.
Identificando factores reguladores
A pesar de que se esperaba que las mutaciones en MeCP2 causaran una sobreexpresión generalizada de genes, ZO-1 mostró un comportamiento opuesto al estar downregulado. Esto llevó a los científicos a investigar los microARNs como posibles mediadores entre la mutación y la alteración funcional observada. Al analizar estos microARNs, encontraron que el miRNA-126-3p estaba sobreexpresado en los cultivos afectados por Rett.
Con base en estos hallazgos preliminares, decidieron tratar los cultivos con un “antisense”, lo cual resultó en un aumento significativo en la expresión de ZO-1 y una restauración parcial de la función barrera endotelial. También identificaron un fármaco llamado miRisten, actualmente bajo prueba clínica para leucemia, que podría ser administrado a modelos murinos del síndrome para evaluar su eficacia terapéutica.
Este trabajo fue financiado por diversas fuentes incluyendo los Institutos Nacionales de Salud y otras fundaciones dedicadas a la investigación científica.
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