El investigador español Mariano Barbacid hizo historia en 1982 al descubrir el primer oncogén humano, un avance que revolucionó la comprensión molecular del cáncer y marcó el inicio de una nueva era en la investigación oncológica. Más de cuarenta años después, este referente internacional en oncología molecular ha analizado los resultados de un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, que revela la eliminación completa de tumores de páncreas en modelos experimentales de ratón gracias a una innovadora combinación terapéutica.
Un enfoque prometedor contra el cáncer de páncreas
El estudio se centra en el adenocarcinoma ductal pancreático, que representa más del 90 % de los casos de cáncer de páncreas. Este tipo de tumor es uno de los más agresivos y mortales, con una tasa de supervivencia a cinco años que apenas supera el 10 %. Además, presenta una notable resistencia a los tratamientos convencionales.
La investigación demuestra que la combinación de tres enfoques dirigidos a diferentes rutas moleculares puede eliminar completamente los tumores en modelos animales. Aunque este hallazgo debe superar varias fases antes de ser aplicado clínicamente, abre nuevas puertas para tratar una enfermedad que ha desafiado sistemáticamente los esfuerzos terapéuticos durante décadas.
En una conversación con Barbacid, se exploran los fundamentos biológicos detrás del descubrimiento, así como los obstáculos y retos estructurales que enfrenta la investigación biomédica.
Estrategias biológicas innovadoras
Su equipo ha logrado eliminar por completo tumores de páncreas en modelos de ratón mediante una triple combinación terapéutica. ¿Qué mecanismos biológicos han permitido ese resultado?
Barbacid explica que su equipo planteó la hipótesis de que la mejor manera de atacar el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) era abordar la señalización del oncogén KRAS, responsable de la mayoría de estos tumores, desde múltiples niveles. Esto implica atacar nodos independientes implicados tanto antes como después del KRAS, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa RAF1.
En 2019, publicaron un estudio donde demostraban que la ablación genética de estas dos dianas inducía la regresión completa del ADP por primera vez. Sin embargo, esta estrategia solo funcionaba en un número limitado de tumores pequeños. Posteriormente, identificaron un tercer nodo: el factor de transcripción STAT3, cuya ablación genética eliminaba las resistencias observadas anteriormente.
Ahora han conseguido combinar tres inhibidores selectivos dirigidos contra KRAS (daraxonrasib), EGFR (afatinib) y STAT3 (SD36), logrando así la regresión completa de los tumores sin reapariciones durante al menos 250 días.
Retos del cáncer pancreático
El cáncer de páncreas es conocido por su fuerte capacidad adaptativa y resistencia a tratamientos. ¿Qué lo hace tan difícil?
Barbacid menciona tres características clave: primero, es un tumor asintomático hasta etapas muy avanzadas; segundo, las mutaciones responsables son principalmente genes supresores, difíciles de abordar farmacológicamente; y tercero, están rodeados por un estroma desmoplásico que impide el acceso a linfocitos T citotóxicos, dificultando así la inmunoterapia.
Caminos hacia ensayos clínicos
¿Cuáles son los pasos necesarios para llevar esta estrategia a ensayos clínicos en humanos?
El primer paso consiste en desarrollar derivados del SD36 con mejores propiedades farmacológicas y buscar alternativas al afatinib para mejorar su tolerabilidad. Luego será necesario llevar estos inhibidores a ensayos clínicos, un proceso estandarizado pero que requiere entre dos y tres años y una considerable financiación.
Sigue siendo un reto tratar KRAS
A pesar del progreso realizado desde su co-descubrimiento en 1982 por Barbacid y su equipo, el oncogén KRAS fue considerado "imposible" hasta 2013 cuando se identificó una pequeña hendidura para insertar inhibidores. Los primeros fármacos aprobados solo eran efectivos contra ciertas mutaciones específicas.
A día de hoy se encuentra pendiente aprobación otro inhibidor llamado daraxonrasib, capaz de inhibir todas las mutaciones asociadas a KRAS. Este fármaco ha demostrado aumentar significativamente la supervivencia media en pacientes con cáncer pancreático.
Desafíos estructurales en ciencia
Antes de concluir la entrevista, Barbacid subraya lo que considera el mayor desafío para avanzar en ciencia: la financiación.
"Solo tres cosas", dice con ironía: "incrementar sustancialmente la financiación". A pesar del interés creciente por carreras científicas relacionadas con biología entre jóvenes estudiantes, Barbacid destaca que muchos se enfrentan a un mercado laboral científico limitado y expectativas profesionales decepcionantes tras finalizar sus estudios.
Si (
No(
