Investigadores de la Universidad Técnica de Múnich (TUM), el Hospital Universitario LMU y Helmholtz Munich han realizado un hallazgo significativo en la lucha contra la demencia. Han demostrado que el programa de muerte celular conocido como ferroptosis puede inducir la neurodegeneración en el cerebro humano. Este descubrimiento no solo explica por qué las neuronas mueren en casos de demencia, sino que también revela cómo estas células pueden protegerse de este proceso destructivo.
El estudio se centra en un enzima defectuoso llamado Glutathionperoxidase 4 (GPX4), cuya función es crucial para la protección neuronal. Una mutación en el gen que codifica este enzima puede destruir una parte fundamental de su función, lo que lleva a una forma grave de demencia infantil. Cuando GPX4 está activo, se inserta en la membrana celular de las neuronas y neutraliza sustancias dañinas como los lipidoperóxidos.
El papel del enzima GPX4 en la neuroprotección
Según el investigador Marcus Conrad, “se puede imaginar GPX4 como una especie de tabla de surf”. Al sumergirse en la membrana celular, actúa eliminando los lipidoperóxidos nocivos. Sin embargo, una mutación específica encontrada en niños con demencia infantil altera esta estructura, impidiendo que el enzima cumpla su función protectora. Como resultado, los lipidoperóxidos dañan la membrana celular y provocan ferroptosis, llevando a la muerte neuronal.
La investigación comenzó con tres niños en Estados Unidos que padecen una forma extremadamente rara de demencia infantil, todos presentando la misma mutación genética conocida como “R152H” en el gen GPX4. Gracias a muestras celulares de uno de estos niños, los científicos pudieron estudiar más a fondo los efectos de esta mutación y reprogramar las células madre para cultivar neuronas corticales y estructuras tisulares tridimensionales similares al tejido cerebral temprano.
Similitudes con el Alzheimer y nuevas perspectivas terapéuticas
Para comprender mejor las implicaciones sistémicas del problema, el equipo trasladó la mutación R152H a un modelo murino, alterando así intencionadamente el enzima GPX4 en diversas neuronas. Esto resultó en trastornos motores progresivos y pérdida de neuronas tanto en el cerebro grande como en el cerebelo, además de desencadenar intensas reacciones inflamatorias; un cuadro clínico que recuerda a otras enfermedades neurodegenerativas.
A través del análisis experimental, se identificaron cambios significativos en los niveles proteicos del cerebro que mostraban un patrón similar al observado en pacientes con Alzheimer. Esto sugiere que el estrés ferroptótico podría desempeñar un papel importante no solo en esta rara enfermedad infantil sino también en formas más comunes de demencia.
Cambio de enfoque: Ferroptosis frente a placas amiloides
Dr. Svenja Lorenz, coautora del estudio, señala: “Nuestros datos sugieren que la ferroptosis puede ser una fuerza impulsora detrás de la muerte neuronal, no solo un efecto secundario”. Históricamente, las investigaciones sobre demencias se han centrado principalmente en las acumulaciones proteicas conocidas como placas amiloides; sin embargo, este nuevo enfoque pone énfasis en los daños causados a las membranas celulares que inician este proceso destructivo.
Los primeros experimentos indican que es posible frenar la muerte celular inducida por la pérdida de GPX4 utilizando compuestos que inhiben específicamente la ferroptosis. Aunque esto representa un importante avance preliminar, aún no se considera una terapia definitiva. Los investigadores contemplan estrategias genéticas o moleculares para estabilizar este sistema protector a largo plazo.
La importancia de la investigación básica para entender enfermedades complejas
Este estudio es producto de años de colaboración entre expertos en genética, biología estructural, investigación con células madre y neurociencia. “Hemos tardado casi 14 años en vincular un pequeño componente estructural desconocido del enzima con una enfermedad grave”, concluye Conrad. Este tipo de proyectos subraya la necesidad crítica de contar con financiamiento sostenido para investigación básica y equipos multidisciplinarios internacionales para avanzar hacia una comprensión real sobre enfermedades complejas como la demencia.
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