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Pedro Latorre Muro y José Alberto Carrodeguas
Pedro Latorre Muro y José Alberto Carrodeguas

Descubren cómo regular una proteína implicada en la diabetes y en la metástasis tumoral

viernes 07 de septiembre de 2018, 17:24h

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Investigadores del BIFI participan en este hallazgo internacional con implicaciones en patologías relacionadas con alteraciones de los niveles de glucosa en el organismo

Esta enzima está presente en algunos tejidos como el hígado o el riñón y con su actividad puede suministrar glucosa a otros tejidos como el cerebro

El estudio se centra en los mecanismos de regulación de la actividad de una proteína que participa en el metabolismo energético para la creación o eliminación de nutrientes

(Zaragoza, viernes, 7 de septiembre de 2018). Investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza han participado en el hallazgo internacional de los nuevos mecanismos de regulación de la actividad de una proteína esencial en el metabolismo central, con implicaciones en patologías relacionadas con alteraciones de los niveles de glucosa en el organismo, como la diabetes o la metástasis en algunos tipos de cáncer.
La prestigiosa revista Molecular Cell acaba de publicar este trabajo en el que además han colaborado investigadores del Wisconsin Institute for Discovery de la Universidad de Wisconsin-Madison (EEUU), la Universidad de Harvard, la Universidad de La Rioja, la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia). El estudio ha sido realizado principalmente por el ahora doctor Pedro Latorre Muro, primer firmante del artículo, que tuvo la oportunidad de llevar a cabo una estancia en la Universidad de Wisconsin-Madison donde se desarrolló parte de la investigación, y con la colaboración de los investigadores Ramón Hurtado-Guerrero y Pascual López Buesa, del BIFI, y liderado por José Alberto Carrodeguas desde el BIFI y por John Denu, de la Universidad de Wisconsin-Madison.
La investigación se centra en los mecanismos de regulación de la actividad de una proteína que participa en el metabolismo energético, es decir, en aquellas reacciones químicas que ocurren en el organismo relacionadas con la síntesis y degradación de nutrientes que sirven de sustento para los diversos tejidos.
Esta proteína, una enzima conocida como fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PCK1), se encuentra en un cruce de caminos de numerosas rutas metabólicas esenciales para la supervivencia celular y tradicionalmente se ha considerado una enzima ligada al mantenimiento de los niveles de glucosa en condiciones de ayuno a través de un proceso llamado gluconeogénesis (síntesis de nueva glucosa). Esta enzima está presente en algunos tejidos como el hígado o el riñón, y con su actividad pueden suministrar glucosa a otros tejidos que se alimentan principalmente de ésta, como el cerebro. Estos hallazgos, por tanto, tienen implicaciones en patologías relacionadas con alteraciones de los niveles de glucosa en el organismo, como la diabetes, pero también con distintos tipos de cáncer, al suministrar a las células tumorales moléculas que éstas necesitan para su proliferación.
La reacción química que cataliza PCK1 transforma un metabolito denominado oxalacetato (OAA) en otro denominado fosfoenolpiruvato (PEP). Esta reacción es esencial para la síntesis de moléculas de glucosa y ha sido ampliamente estudiada durante décadas. Aunque la PCK1 también es capaz de llevar a cabo la reacción reversa, que transforma PEP en OAA, hasta la fecha se desconocía si esta reacción era posible en mamíferos y cuál era su significado biológico. Los autores han descubierto que la acetilación reversible dirige el sentido de la reacción llevada a cabo por la PCK1 en las células.
De ese modo, la “decisión” de funcionar en uno u otro sentido de la reacción depende de la modificación de la proteína mediante la incorporación a la misma de otras moléculas conocidas como grupos acetilo por medio de otra proteína llamada p300. Cuando las condiciones energéticas son favorables (después de haber comido, por ejemplo), la PCK1 se acetila y favorece el consumo de esos nutrientes para la obtención de energía generando OAA a partir de PEP.
Durante el ayuno, otra proteína, conocida como sirtuina, elimina los acetilos de PCK1, permitiendo que ésta invierta el sentido de la reacción, generando PEP a partir de OAA, y favoreciendo la ruta de síntesis de, entre otros metabolitos, glucosa que será destinada a otros tejidos para proporcionar energía en esas condiciones de ayuno. Los autores también han descubierto que la acetilación interactúa con otros dos tipos de modificaciones químicas, la fosforilación (adición de fosfato a la proteína) y a la ubiquitinación (unión de una pequeña proteína conocida como ubiquitina) que regulan los niveles de PCK1 favoreciendo su degradación. Así, la acetilación funciona como un interruptor que determina en qué sentido debe funcionar PCK1 dependiendo de las necesidades energéticas de las células, y junto con la fosforilación y la ubiquitinación puede decidir además si la proteína ya no es útil y debe degradarse.
Estos resultados muestran un papel de PCK1 que va más allá de la mera síntesis de metabolitos como la glucosa dentro de las células y contribuyen al entendimiento de procesos patológicos como la diabetes tipo II donde la acetilación de PCK1 podría contribuir a normalizar los niveles de glucosa en sangre. Además, la acetilación de PCK1 puede favorecer el metabolismo oxidativo en células tumorales, lo cual se ha demostrado que disminuye la agresividad y la capacidad de metástasis en algunos tipos de cáncer.
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