Un reciente estudio llevado a cabo por un equipo del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) ha revelado un nuevo mecanismo molecular que explica la notable sensibilidad del sarcoma de Ewing, un tumor óseo agresivo que afecta principalmente a niños y adolescentes, hacia ciertos fármacos quimioterápicos como el irinotecán. Este hallazgo, publicado en la revista Oncogene, abre nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos más personalizados y eficaces contra este tipo de cáncer.
El estudio fue liderado por los profesores Enrique de Álava y Fernando Gómez-Herreros, quienes han trabajado en estrecha colaboración dentro del IBiS. La investigación también cuenta con la participación de José Joaquín Olmedo-Pelayo, primer autor del trabajo y codirigido por ambos profesores, así como con el apoyo de diversas instituciones nacionales e internacionales.
Mecanismos moleculares detrás del sarcoma de Ewing
Una característica distintiva del sarcoma de Ewing es una alteración genética específica: la fusión de los genes EWSR1 y FLI1, que origina una proteína quimérica oncogénica conocida como EWS::FLI1. Esta fusión no solo inicia y sostiene el crecimiento tumoral, sino que también altera procesos celulares cruciales. En esta investigación, se ha descubierto que EWS::FLI1 secuestra a una proteína esencial llamada DHX9, impidiendo su función natural en la resolución de estructuras de ADN/ARN denominadas R-loops. Como resultado, las células tumorales acumulan estas estructuras, lo que provoca inestabilidad genómica, estrés replicativo y eventual muerte celular, especialmente tras el tratamiento con irinotecán.
Fernando Gómez-Herreros, investigador del IBiS y coautor senior del estudio, señala: “Hemos identificado una vulnerabilidad específica del sarcoma de Ewing que se puede explotar terapéuticamente. Esta alteración en la maquinaria de resolución de R-loops no solo explica la sensibilidad al irinotecán, sino que también sugiere nuevas combinaciones terapéuticas con inhibidores de ATR que podrían mejorar la eficacia del tratamiento”.
Implicaciones clínicas significativas
Los hallazgos no solo tienen valor biológico, sino que también presentan un potencial clínico directo. Los investigadores han observado que niveles elevados de DHX9 están asociados a un peor pronóstico, sugiriendo su posible uso como biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento. Además, bloquear la interacción entre EWS::FLI1 y DHX9 puede reducir la acumulación de daño genético y conferir resistencia al irinotecán.
“Este trabajo nos ayuda a entender por qué algunos pacientes con sarcoma de Ewing responden particularmente bien a fármacos como el irinotecán. Pero, sobre todo, nos proporciona pistas para estratificar mejor a los pacientes y diseñar ensayos clínicos con terapias combinadas más racionales y dirigidas”, afirma Enrique de Álava. Este enfoque podría marcar una diferencia significativa en la supervivencia ante un tumor tan complejo y agresivo.
Colaboración interinstitucional para avanzar en la investigación
El estudio es un ejemplo destacado de colaboración multidisciplinaria e interinstitucional. Junto a los grupos liderados por Álava y Gómez-Herreros en Sevilla, han participado investigadores del CIBERONC, el Instituto de Salud Carlos III, el Hospital Sant Joan de Déu, el Instituto Valenciano de Oncología, así como varias universidades e institutos europeos destacados.
Dicho proyecto ha sido posible gracias al apoyo financiero del Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y diversas fundaciones científicas. Estos esfuerzos conjuntos subrayan la importancia del trabajo colaborativo en la búsqueda de soluciones innovadoras para combatir el cáncer.
Referencia: Olmedo-Pelayo, J., Granado-Calle, E., Delgado-Bellido, D. et al. EWS::FLI1-DHX9 interaction promotes Ewing sarcoma sensitivity to DNA topoisomerase 1 poisons by altering R-loop metabolism. Oncogene. (2025). https://doi.org/10.1038/s41388-025-03496-9
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