Un reciente estudio realizado por científicos de la Universidad de Manchester ha utilizado a las moscas de la fruta como modelo para identificar un mecanismo que podría explicar ciertos aspectos de los trastornos neurodegenerativos, un enigma que ha desconcertado a los investigadores durante décadas.
A lo largo del tiempo, se ha sabido que los trastornos neurodegenerativos hereditarios, como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, están vinculados a mutaciones genéticas. Sin embargo, aún queda por esclarecer cómo estas mutaciones provocan las enfermedades. En la última edición de la revista Current Biology, el profesor Andreas Prokop ha revelado que las llamadas "proteínas motoras" pueden ofrecer respuestas clave en esta búsqueda.
Mecanismos detrás de la neurodegeneración
La investigación del grupo de Prokop se centra en las fibras nerviosas, conocidas como axones. Estas estructuras biológicas delicadas son responsables de enviar mensajes entre el cerebro y el cuerpo para controlar nuestros movimientos y comportamientos. Lo más intrigante es que los axones deben sobrevivir y permanecer funcionales durante toda nuestra vida.
Para lograrlo, los axones cuentan con una compleja maquinaria celular que depende del transporte de materiales desde los cuerpos celulares distantes, tarea realizada por las proteínas motoras que se desplazan a lo largo de finos filamentos llamados microtúbulos. Cuando las mutaciones en los genes de las proteínas motoras impiden su capacidad para transportar carga, esto provoca la degradación axonal, lo cual puede estar relacionado con diversas enfermedades neurodegenerativas heredadas.
Diferentes tipos de mutaciones y sus efectos
No obstante, existe otra clase de mutaciones que también está asociada con la neurodegeneración: aquellas que causan hiperactivación de las proteínas motoras, lo que significa que estas permanecen constantemente activas sin poder detenerse. “Hasta ahora, ha sido complicado explicar por qué tanto las mutaciones desactivadoras como las hiperactivadoras pueden causar formas muy similares de neurodegeneración”, comentó el profesor Prokop.
Para encontrar respuestas, el equipo utilizó moscas de la fruta debido a su rapidez y bajo costo en investigación, además de contar con equivalentes humanos cercanos en muchos genes relevantes. Aprovechando estas ventajas, demostraron que tanto las mutaciones desactivadoras como las hiperactivadoras causan patologías similares en los axones: los haces rectos de microtúbulos se degradan en áreas donde estos se enrollan desorganizados, comparables a espaguetis secos frente a espaguetis hervidos.
Ciclo dependiente y estrés oxidativo
A través de investigaciones adicionales, se descubrió que las mutaciones hiperactivadoras y desactivadoras operan mediante dos mecanismos diferentes que finalmente convergen para inducir este enrollamiento. Incluso bajo condiciones normales, el transporte de carga a lo largo de microtúbulos genera daños; similar al efecto del tráfico vehicular sobre el pavimento. Esto requiere mecanismos de mantenimiento para reparar y reemplazar microtúbulos. El equilibrio entre daño y reparación se ve alterado si las proteínas motoras están hiperactivadas o si falla la maquinaria de mantenimiento; ambas situaciones conducen al enrollamiento microtubular como señal de degradación axonal.
"En este escenario, podría asumirse que las mutaciones desactivadoras causarían menos enrollamiento porque hay menos tráfico dañino. Sin embargo, este menor tráfico agota el suministro a la maquinaria axonal y desencadena una condición conocida como estrés oxidativo", explicó Prokop. Este estrés afecta el mantenimiento microtubular y lleva al mismo tipo de enrollamiento observado tras la hiperactivación motora.
Nuevas perspectivas sobre enfermedades neurodegenerativas
Estos hallazgos sugieren una relación cíclica denominada “ciclo dependiente de homeostasis axonal”, proponiendo que el mantenimiento axonal requiere maquinaria basada en microtúbulos y proteínas motoras cuya función depende precisamente del transporte. Cualquier mutación genética que afecte esta maquinaria axonal generando estrés oxidativo o perturbando el equilibrio entre daño y reparación puede romper este ciclo.
Esto podría aclarar un antiguo dilema en el campo: por qué casi cualquier clase de enfermedad neurodegenerativa puede ser causada por mutaciones en una amplia gama de genes relacionados con funciones celulares muy diferentes. Prokop añadió: "Trabajos paralelos realizados por mi grupo respaldan fuertemente el modelo del ciclo dependiente. Es importante destacar que dado que la composición genética fundamental de las moscas de la fruta y los humanos es sorprendentemente similar, es muy probable que nuestros hallazgos se reproduzcan también en humanos".
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