Un reciente estudio realizado por investigadores del Picower Institute for Learning and Memory del MIT ha revelado que el síndrome de Rett, un trastorno del desarrollo, no debe ser considerado como una única condición. A diferencia de investigaciones anteriores que trataban la pérdida general de función en el gen MECP2, este análisis se centra en dos mutaciones específicas de dicho gen, mostrando cómo cada una provoca alteraciones distintas en el desarrollo de circuitos neuronales y cómo podrían abordarse con tratamientos personalizados.
El investigador principal, Mriganka Sur, afirma: “Las mutaciones individuales son importantes. Este enfoque permite personalizar el tratamiento, incluso para un trastorno de un solo gen”. El estudio, publicado en la revista Nature Communications, utiliza cultivos avanzados de tejido cerebral humano en 3D, conocidos como "organoides" o "minicerebros", derivados de células cutáneas o sanguíneas donadas por pacientes con síndrome de Rett.
Efectos Distintos de las Mutaciones
A pesar de que más de 800 mutaciones en el gen MECP2 pueden causar el síndrome de Rett, solo ocho representan más del 60% de los casos. Los investigadores eligieron la mutación R306C, que representa entre el 7 y el 8% de los casos, y la V247X, que es más rara y severa debido a una eliminación en la secuencia genética. En cultivos de organoides durante tres meses, cada mutación mostró consecuencias tanto comunes como singulares respecto a los organoides control con MECP2 no mutado.
Utilizando microscopios avanzados capaces de ofrecer resolución a nivel celular, los científicos observaron que los organoides V247X presentaban diferencias estructurales significativas en comparación con sus controles: eran más grandes y mostraban variaciones en el grosor de diferentes capas. Sin embargo, los organoides R306C eran similares a sus contrapartes normales. Ambos tipos exhibieron proyecciones axonales menos desarrolladas desde sus neuronas.
Análisis y Oportunidades Terapéuticas
A medida que los investigadores examinaron la actividad neural y la conectividad en los organoides, encontraron déficits similares entre las dos mutaciones. Se observó una reducción en la actividad neuronal y sincronización comparada con los controles. No obstante, al analizar propiedades adicionales, surgieron divergencias; por ejemplo, la "propensión a pequeñas redes" (SWP) fue menor en R306C pero mayor en V247X.
Para validar sus hallazgos clínicamente relevantes para pacientes con síndrome de Rett, colaboraron con Charles Nelson del Boston Children’s Hospital. A través del análisis EEG realizado a niños con diversas mutaciones del síndrome, se identificaron alteraciones en la propiedad SWP similar a las observadas en los organoides.
Terapias Dirigidas Basadas en Mutaciones
Los resultados indicaron que cada mutación generaba cambios específicos en la estructura y funcionalidad neuronal. Para investigar cómo corregir estos defectos, el equipo analizó la expresión génica utilizando secuenciación RNA a nivel celular. Esto reveló cientos de diferencias entre los tipos de organoides; por ejemplo, se encontró sobreexpresión del gen HDAC2 en R306C y subexpresión de receptores GABA en V247X.
Dado lo observado, decidieron tratar los organoides con un inhibidor de HDAC2 y otro que potencia la eficacia del GABA. Los resultados fueron prometedores: el inhibidor restauró la actividad neuronal normal en R306C mientras que el agonista GABA restauró niveles controlados en V247X.
Con esta nueva plataforma para estudiar las consecuencias específicas de las mutaciones y probar tratamientos potenciales, Sur anticipa aplicar este enfoque a otras cuatro mutaciones adicionales.
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