Los investigadores del Departamento de Biología del MIT han desarrollado un innovador modelo denominado KATMAP, que permite predecir el splicing alternativo celular. Este proceso es fundamental para que las células generen una diversidad infinita a partir de los mismos conjuntos de instrucciones genéticas.
A pesar de que las células cardíacas y las células de la piel contienen instrucciones idénticas para la creación de proteínas codificadas en su ADN, logran desempeñar funciones tan distintas gracias a un mecanismo molecular que puede cortar y unir diferentes segmentos de esas instrucciones. Este ingenioso uso de los mismos genes se lleva a cabo mediante un proceso conocido como splicing, que está controlado por factores de splicing. La elección de estos factores determina qué conjuntos de instrucciones produce cada célula, lo que a su vez da lugar a proteínas que permiten a las células cumplir diversas funciones.
Un avance significativo en la investigación genética
En un artículo publicado en la revista Nature Biotechnology, los investigadores del MIT presentaron un marco para analizar la compleja relación entre las secuencias y la regulación del splicing. Este trabajo busca investigar las actividades regulatorias de los factores de splicing, creando modelos aplicables para interpretar y predecir esta regulación en diferentes tipos celulares e incluso entre distintas especies. KATMAP utiliza datos experimentales obtenidos al interrumpir la expresión de un factor de splicing, junto con información sobre las secuencias con las que interactúa dicho factor, para prever sus posibles objetivos.
Además del entendimiento mejorado sobre la regulación genética, las mutaciones en el splicing —ya sea en el gen que se está empalmando o en el propio factor de splicing— pueden dar lugar a enfermedades como el cáncer, alterando cómo se expresan los genes y provocando la creación o acumulación de proteínas defectuosas o mutadas. Esta información resulta crucial para desarrollar tratamientos terapéuticos eficaces. Los investigadores también demostraron que KATMAP podría usarse para predecir si los ácidos nucleicos sintéticos, considerados una opción prometedora para tratar trastornos como ciertos tipos de atrofia muscular y epilepsia, afectan al splicing.
El proceso del splicing en células eucariotas
En las células eucariotas, incluido nuestro organismo, el splicing tiene lugar tras la transcripción del ADN para producir una copia de ARN del gen, que contiene tanto regiones codificantes como no codificantes. Las regiones intrónicas no codificantes son eliminadas, mientras que los segmentos exónicos codificantes son unidos nuevamente para crear un plano casi final que puede ser traducido en una proteína.
Según Michael P. McGurk, autor principal y postdoctorado en el laboratorio del profesor Christopher Burge, enfoques previos ofrecían una visión promedio de la regulación pero no podían predecirla específicamente en exones particulares dentro de genes específicos.
KATMAP: Un modelo interpretativo y accesible
KATMAP se basa en datos obtenidos mediante secuenciación de ARN generados por experimentos perturbacionales, donde se altera el nivel de expresión de un factor regulador mediante su sobreexpresión o reducción. Las consecuencias derivadas permiten identificar los objetivos del factor de splicing al observar cómo varía el nivel de empalme tras estas perturbaciones.
No obstante, las células son sistemas complejos e interconectados; un pequeño cambio puede desencadenar una cascada de efectos. KATMAP distingue entre objetivos directos e indirectos al incorporar información conocida sobre la secuencia con la que es probable que interactúe el factor de splicing, conocida como sitio o motivo de unión.
Perspectivas futuras y aplicaciones clínicas
El laboratorio Burge colabora con investigadores del Dana-Farber Cancer Institute para aplicar KATMAP al estudio sobre cómo se alteran los factores de splicing en contextos patológicos. También están trabajando con otros investigadores del MIT bajo una subvención MIT HEALS para modelar cambios en factores de splicing durante respuestas al estrés. McGurk aspira a extender el modelo incorporando regulaciones cooperativas entre factores que actúan conjuntamente.
Burge, profesor Uncas (1923) y Helen Whitaker y autor senior del estudio, continuará desarrollando este enfoque para construir modelos interpretativos relacionados con otros aspectos de la regulación genética. “Ahora contamos con una herramienta capaz de aprender patrones de actividad de un factor específico utilizando datos fácilmente generables”, concluye Burge. Con más modelos construidos, será posible inferir qué factores han alterado su actividad en estados patológicos utilizando datos transcriptómicos, contribuyendo así a comprender mejor qué factores impulsan diversas patologías.
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