Investigadores del MIT han desarrollado una innovadora plataforma de tejido cerebral humano en 3D, que representa un avance significativo en la investigación sobre enfermedades y el descubrimiento de fármacos. Este modelo, conocido como Multicellular Integrated Brains (miBrains), es el primero en integrar todos los tipos principales de células cerebrales, incluyendo neuronas, células gliales y vasos sanguíneos, en un solo cultivo.
Creado a partir de células madre pluripotentes inducidas de donantes individuales, los miBrains replican características y funciones clave del tejido cerebral humano. Estos modelos son fácilmente personalizables mediante la edición genética y pueden producirse en cantidades que facilitan investigaciones a gran escala.
A pesar de su pequeño tamaño, comparable al de una moneda de diez centavos, los miBrains tienen un valor incalculable para investigadores y desarrolladores de medicamentos que requieren modelos biológicos más complejos para comprender mejor la biología cerebral y tratar diversas patologías.
Novedades en la investigación sobre Alzheimer
“El miBrain es el único sistema in vitro que contiene los seis tipos celulares principales presentes en el cerebro humano”, afirma Li-Huei Tsai, profesora del Picower Institute for Learning and Memory y coautora principal del estudio publicado el 17 de octubre en las Proceedings of the National Academy of Sciences. “En nuestra primera aplicación, los miBrains nos permitieron descubrir cómo uno de los marcadores genéticos más comunes para la enfermedad de Alzheimer altera las interacciones celulares para producir patología”, añade.
El equipo investigador también incluye a destacados expertos como Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch, y Joel Blanchard, profesor asociado en la Icahn School of Medicine at Mt. Sinai. La dirección del estudio recae en Alice Stanton, quien ha trabajado con ambos grupos durante su formación postdoctoral.
Ventajas de un modelo integral
La complejidad del cerebro exige modelos que reflejen sus interacciones celulares esenciales para entender la salud y la enfermedad. Mientras que cultivos simples pueden ser generados rápidamente, no ofrecen información sobre las interacciones necesarias para una comprensión profunda. Por otro lado, los modelos animales presentan desafíos significativos debido a su mantenimiento costoso y lento, además de sus diferencias con respecto a los humanos.
Los miBrains combinan lo mejor de ambos mundos: mantienen la accesibilidad y rapidez de los cultivos celulares laboraotoriales mientras proporcionan resultados que reflejan más fielmente la biología compleja del tejido cerebral humano. Al derivarse de pacientes individuales, estos modelos son personalizados según el genoma específico del donante.
En este modelo innovador, los seis tipos celulares se ensamblan por sí mismos en unidades funcionales que incluyen vasos sanguíneos y defensas inmunitarias. Además, se ha garantizado que los miBrains posean una barrera hematoencefálica capaz de regular qué sustancias pueden ingresar al cerebro, incluyendo muchos fármacos tradicionales.
Desarrollo modular y descubrimientos futuros
Diseñar un modelo que integre tantos tipos celulares presentó desafíos significativos. Uno de ellos fue identificar un sustrato adecuado que proporcionara estructura física a las células. El equipo se inspiró en el entorno natural alrededor de las células: la matriz extracelular (ECM). La “neuromatriz” basada en hidrogel del miBrain imita esta ECM con una mezcla personalizada de polisacáridos y proteoglicanos.
A medida que avanzaban en su investigación, lograron ajustar las proporciones celulares hasta alcanzar unidades neurovasculares funcionales adecuadamente estructuradas. Este proceso laborioso resultó ser una característica ventajosa: dado que cada tipo celular se cultiva por separado, puede ser editado genéticamente para replicar estados específicos de salud o enfermedad.
"Su diseño altamente modular distingue al miBrain", comenta Stanton. "Ofrece control preciso sobre entradas celulares, antecedentes genéticos y sensores — características útiles para aplicaciones como modelado de enfermedades y pruebas farmacológicas".
Nuevos horizontes en el tratamiento del Alzheimer
Para evaluar las capacidades del miBrain, el equipo investigó el gen variante APOE4, considerado el predictor genético más fuerte para el desarrollo del Alzheimer. A pesar de que se sabe que las astrocitos son productores primarios de la proteína APOE, su papel específico en la patología asociada con APOE4 sigue siendo poco claro.
Dado que los miBrains integran astrocitos con otros tipos celulares cerebrales, permiten simular sus interacciones naturales. Esto facilitó estudiar astrocitos portadores del APOE4 junto a otros tipos portadores del APOE3 —un variante no relacionada con un mayor riesgo— lo cual permitió aislar su contribución a la patología.
Los investigadores identificaron interacciones moleculares entre astrocitos y microglías como cruciales para entender cómo estas células contribuyen a la patología asociada con Alzheimer. A futuro, planean añadir nuevas características a los miBrains para modelar aún más fielmente las características funcionales del cerebro humano.
"Dada su sofisticación y modularidad", concluye Stanton, "las direcciones futuras son ilimitadas". Por su parte, Tsai expresa emoción ante la posibilidad de crear miBrains individualizados para diferentes personas: “Esto promete allanar el camino hacia el desarrollo de medicina personalizada”.
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