Un equipo de investigadores del MIT ha logrado, por primera vez, sintetizar un compuesto fúngico conocido como verticilina A, que fue descubierto hace más de 50 años y que muestra un gran potencial como agente anticancerígeno. Este avance representa un hito en la investigación sobre el tratamiento del cáncer cerebral.
La verticilina A presenta una estructura compleja que ha dificultado su síntesis en comparación con compuestos relacionados, a pesar de que solo se diferencia por unos pocos átomos. Según el profesor de química Mohammad Movassaghi, “ahora tenemos la tecnología necesaria para acceder a estos compuestos por primera vez y crear variantes diseñadas que permitirán estudios más detallados”.
Las pruebas realizadas en células cancerosas humanas han revelado que un derivado de la verticilina A tiene un notable efecto contra un tipo de cáncer cerebral pediátrico conocido como glioma difuso de línea media. Sin embargo, los investigadores advierten que se requieren más pruebas para evaluar su viabilidad en aplicaciones clínicas.
Un proceso de síntesis complejo
La verticilina A fue aislada por primera vez de hongos en 1970, donde estos microorganismos la utilizan como defensa contra patógenos. Desde entonces, tanto la verticilina A como compuestos fúngicos relacionados han despertado interés debido a sus posibles actividades anticancerígenas y antimicrobianas, aunque su complejidad ha representado un obstáculo significativo para su síntesis.
En 2009, el laboratorio de Movassaghi había reportado la síntesis de (+)-11,11?-dideoxi-verticilina A, un compuesto similar a la verticilina A. Esta molécula cuenta con diez anillos y ocho centros estereogénicos, lo que implica una cuidadosa orientación de los grupos químicos adjuntos. No obstante, a pesar de los avances metodológicos, la síntesis de la verticilina A continuaba siendo problemática.
Movassaghi explica: “Esos dos átomos de oxígeno limitan enormemente las oportunidades para realizar transformaciones químicas. Hacen que el compuesto sea mucho más frágil y sensible”. La síntesis completa requiere 16 pasos desde el material inicial hasta llegar a la verticilina A.
Efectividad contra células cancerosas
Una vez completada con éxito la síntesis, los investigadores pudieron modificarla para generar derivados de la verticilina A. En colaboración con el Dana-Farber Cancer Institute, se probaron estos compuestos contra varios tipos de gliomas difusos de línea media (DMG), tumores cerebrales raros con escasas opciones terapéuticas.
Los resultados mostraron que las líneas celulares DMG más susceptibles eran aquellas con altos niveles de una proteína llamada EZHIP, identificada previamente como un posible objetivo terapéutico para este tipo de tumor. Qi señala: “Identificar los objetivos potenciales de estos compuestos será crucial para comprender su mecanismo de acción y optimizar los compuestos para desarrollar nuevas terapias”.
Los derivados parecen interactuar con EZHIP aumentando la metilación del ADN, lo que induce a las células cancerosas a someterse a muerte celular programada. Los compuestos más efectivos fueron N-sulfonilados (+)-11,11?-dideoxi-verticilina A y N-sulfonilados verticilina A, cuya modificación mejora su estabilidad.
El equipo del Dana-Farber sigue trabajando en validar el mecanismo de acción de estos derivados y planea iniciar pruebas en modelos animales de cáncer cerebral pediátrico. “Los compuestos naturales son recursos valiosos para el descubrimiento de medicamentos”, concluye Qi.
Este trabajo ha sido financiado por el Nacional Institute of General Medical Sciences, la Ependymoma Research Foundation, y la Curing Kids Cancer Foundation.
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