Investigadores de la Universidad de Oxford y de Austria han realizado un descubrimiento innovador que revela un mecanismo, hasta ahora desconocido, que actúa como una especie de "freno" en el control de la respuesta celular a los medicamentos contra el cáncer. Este hallazgo tiene el potencial de transformar nuestra comprensión sobre el metabolismo celular y la resistencia a fármacos.
Publicada en la revista Science, esta investigación pionera se centra en el papel del enzima NUDT5, conocido por su implicación en el metabolismo energético y la señalización celular. El estudio ha desvelado que NUDT5 funciona como un "freno" molecular sobre otro enzima, PPAT, que regula la síntesis de purinas, elementos esenciales para la formación de bloques de construcción del ADN y ARN.
Mecanismo revelador en la producción celular
Cuando NUDT5 restringe la actividad de PPAT, ajusta finamente el suministro de nucleótidos dentro de las células, limitando así la replicación del ADN. Sin embargo, cuando este "freno" se pierde debido a variaciones genéticas, enfermedades o eliminación química, las células tienden a producir purinas en exceso. Esto puede interferir con ciertos tratamientos oncológicos que imitan estas moléculas, como los tiopurinas, haciendo que dichos tratamientos sean menos efectivos.
Este descubrimiento proporciona una explicación sobre por qué algunos pacientes responden mejor que otros a medicamentos establecidos como el 6-tioguanina, utilizado en casos de leucemia y enfermedades autoinmunes. La investigación también se basa en trabajos previos que sugieren que NUDT5 puede ser un objetivo para pequeñas moléculas similares a fármacos, lo que abre nuevas vías para explorar sus funciones biológicas.
Nuevas perspectivas sobre tratamientos personalizados
Para profundizar en su función, el equipo desarrolló un degradador molecular llamado dNUDT5, capaz de eliminar completamente NUDT5 de células humanas cultivadas. A diferencia de los bloqueadores tradicionales de enzimas, este enfoque demostró que NUDT5 también actúa como un andamiaje molecular al unirse fuertemente a PPAT, inhibiendo así su actividad esencial para la producción de purinas. Esta eliminación del freno permitió evidenciar directamente el mecanismo involucrado.
A través del uso de proteómica, los investigadores confirmaron que NUDT5 interactúa físicamente con PPAT, lo cual explica cómo este enzima puede regular el metabolismo mediante su estructura. Además, se observó que dNUDT5 podría mitigar la toxicidad inducida por adenosina en fibroblastos derivados de pacientes con deficiencia de MTHFD1, destacando la relevancia biomédica más amplia del camino estudiado.
Implicaciones futuras y validación independiente
El profesor Kilian Huber, quien lideró el estudio desde el Centro para el Descubrimiento de Medicamentos de Oxford, expresó su sorpresa positiva ante estos hallazgos: “Un enzima considerado durante mucho tiempo con una única función definida resultó tener un papel adicional nunca antes visto”. Esta nueva perspectiva desafía las nociones tradicionales sobre cómo las células regulan la producción de bloques constructivos del ADN y ofrece una visión fundamental sobre el control celular.
La investigación fue validada independientemente por varios equipos científicos, incluyendo trabajos paralelos dirigidos por el profesor Ralph DeBerardinis en el Centro Médico Southwestern de Texas. La convergencia de evidencia entre estudios independientes refuerza la robustez y validez de estos datos, sugiriendo que NUDT5-PPAT podría convertirse en un biomarcador prometedor para terapias personalizadas y como objetivo para nuevos tratamientos contra el cáncer y trastornos metabólicos.
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