El glioblastoma, considerado la forma más común de cáncer cerebral en adultos, presenta un pronóstico alarmante. Tras recibir el tratamiento estándar que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia, menos de la mitad de los pacientes logran sobrevivir más de 15 meses, y solo un 5% supera los cinco años.
Un equipo de investigadores del MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research, liderado por Forest White, ha estado indagando en el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico como una estrategia para mejorar las tasas de supervivencia en pacientes con glioblastoma. Esta forma de inmunoterapia, que ha demostrado eficacia contra diversos tipos de tumores, desactiva un interruptor molecular que impide a las células T atacar a las células cancerosas, permitiendo así que el sistema inmunológico del paciente elimine el tumor.
No obstante, el glioblastoma es particularmente resistente al ataque por parte de las células T. Este fenómeno se debe a la presencia de macrófagos, otro tipo de célula inmunitaria que se infiltra en los tumores y fomenta su crecimiento al mismo tiempo que suprime la capacidad de las células T para infiltrarse y atacar.
Nuevas estrategias terapéuticas
A través de herramientas avanzadas de perfilado inmunológico, el equipo dirigido por White ha trazado un mapa sobre cómo los macrófagos evolucionan desde ser una primera línea defensiva contra el cáncer hasta convertirse en un escudo protector del tumor. Este proceso también transforma a las propias células tumorales durante el encuentro.
“Analizar la co-evolución de ambos tipos celulares es fundamental”, afirma White. “Es similar a lo que ocurre cuando una nueva familia se muda a un vecindario: las vidas de sus miembros cambian, pero también lo hacen las dinámicas sociales del entorno”.
La investigación ha permitido identificar nuevos objetivos tanto para el glioblastoma como para los macrófagos, lo cual podría facilitar el desarrollo de terapias más efectivas cuando se administren junto con inhibidores de puntos de control inmunológicos.
Avances en la identificación de antígenos
El estudio, publicado recientemente en Cancer Research, incluye contribuciones significativas de investigadores como Stefani Spranger y Darrell Irvine. Los macrófagos desempeñan un papel crucial en el desarrollo del glioblastoma y su resistencia a las terapias inmunológicas. En modelos laboratoriales, se ha demostrado que inhibir la actividad de los macrófagos asociados al tumor puede ralentizar su crecimiento; sin embargo, este éxito no se ha replicado aún en estudios con pacientes humanos.
Una metodología clave utilizada por el laboratorio White es el perfilado del inmunopeptidoma, que implica analizar los repertorios de antígenos presentados en la superficie celular. Estos antígenos son reflejos del estado interno celular y permiten a las células T monitorear posibles disfunciones.
A través de técnicas avanzadas combinando cromatografía líquida y espectrometría de masas, los investigadores han identificado más de 800 péptidos en macrófagos cuya expresión varía al ser cultivados junto a células de glioblastoma. Muchos de estos péptidos están relacionados con señales citoquínicas que promueven la agresividad tumoral y suprimen la respuesta inmune.
Resultados prometedores para tratamientos futuros
Las interacciones entre macrófagos y células tumorales también alteran la presentación antigénica en estas últimas. Se han observado cambios significativos asociados con Rho GTPase, una proteína señalizadora mutada en aproximadamente un 30% todos los cánceres. Los perfiles antigénicos revelaron más de 40 antígenos asociados a Rho GTPase con expresión aumentada tras la co-cultivación.
A partir del análisis comparativo entre cultivos celulares y modelos animales, los investigadores seleccionaron seis antígenos con mayor expresión para probarlos como objetivos terapéuticos. Se desarrolló una terapia inmunoestimulante basada en mRNA para cada uno, logrando resultados alentadores donde algunos tumores mostraron un crecimiento significativamente ralentizado o incluso fueron completamente erradicados.
De cara al futuro, el equipo planea aplicar sus técnicas para caracterizar células dendríticas co-cultivadas y explorar cómo presentan antígenos a las células T dentro modelos vivos del glioblastoma. “Este estudio demuestra la promesa del perfilado antigénico”, concluye Cui. “Con precisión cuantitativa y resolución por tipo celular, nuestro enfoque podría ser utilizado para diseñar mejores inmunoterapias contra distintos tipos cancerosos”, añade.
Dicha investigación fue respaldada parcialmente por el National Cancer Institute (NCI) y el MIT Center for Precision Cancer Medicine.
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