La enfermedad de Dent-1 es una patología renal poco común que se asocia al cromosoma X, afectando principalmente a varones, mientras que las mujeres suelen ser portadoras. En todo el mundo, se han registrado poco más de 250 casos. Esta enfermedad puede manifestarse en la infancia o adolescencia y, si no se trata adecuadamente, puede evolucionar hacia una insuficiencia renal terminal en la tercera o cuarta década de vida. Sus síntomas incluyen la pérdida urinaria de proteínas de bajo peso molecular (PBPM), hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis, además de raquitismo en algunos casos. Como ocurre con muchas enfermedades raras, actualmente no existe un tratamiento específico y los cuidados disponibles están enfocados en aliviar los síntomas.
Elena Ramos Trujillo, profesora del área de Nutrición y Bromatología en la Universidad de La Laguna y también investigadora en el Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, ha dedicado varios años al estudio de esta enfermedad. Su tesis doctoral, presentada en 2016, ya abordaba este tema. Recientemente, ha participado en un proyecto que ha dado lugar a varios modelos celulares destinados a explorar posibles estrategias terapéuticas, así como un modelo específico de ratón para investigar esta patología.
Impulso Familiar y Diagnóstico Molecular
El compromiso de las familias afectadas suele ser crucial para fomentar la investigación sobre enfermedades raras. El laboratorio dirigido por Ramos Trujillo se ha convertido en un referente para el diagnóstico molecular de la enfermedad de Dent-1 mediante la plataforma RenalTube. Gracias a este esfuerzo, se identificó la mutación p.V523del en el gen Clcn5 en Nacho, un niño catalán que presenta un fenotipo especialmente severo de esta enfermedad.
La familia del menor contactó con el equipo investigador tras recibir el diagnóstico y fundó la Asociación Española para la Enfermedad de Dent (ASDENT) para recaudar fondos destinados a la investigación. “Su madre, Eva Giménez, ha luchado incansablemente y gracias a su esfuerzo logramos generar este modelo animal”, destaca Ramos Trujillo.
Desarrollo del Modelo Animal para Investigación
El ratón knock-in (KI) utilizado en esta investigación presenta la mutación p.V523del en el gen Clcn5, identificada por el grupo investigador del centro académico y que coincide con los síntomas característicos de la enfermedad de Dent-1. “Nuestro ratón KI puede expresar la proteína mutada, lo que nos permite investigar terapias farmacológicas. Este modelo presenta síntomas clave: proteinuria elevada, pérdida de calcio y fósforo, así como poliuria; convirtiéndose así en una herramienta ideal para ensayos preclínicos”, explica la investigadora.
A lo largo del tiempo, se han probado diversos compuestos ya aprobados para uso humano en este modelo animal como parte de una estrategia destinada a acelerar la aplicación clínica de los resultados obtenidos por el grupo investigador. “Hasta ahora hemos identificado tres moléculas capaces de reducir significativamente la PBPM y algunas otras características clínicas asociadas a la enfermedad”, añade.
Moleculas Identificadas y Resultados Prometedores
Las moléculas estudiadas incluyen el 4-fenilbutirato sódico (4-PBA), una chaperona química que administrada por vía oral logró disminuir hasta un 77% la proteinuria; el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), un ácido biliar con efectos protectores celulares que redujo la proteinuria en un 56%; y el ácido 3-indol-propiónico (IPA), previamente investigado por sus efectos neurológicos que logró reducir un 75% la proteinuria y frenar la pérdida progresiva de calcio.
El trabajo relacionado con IPA es el más reciente realizado por Carolina González Navasa, quien desarrolla su tesis doctoral bajo la dirección del doctor José David Machado Ponce, del área de Farmacología en la Universidad de La Laguna, junto a Elena Ramos Trujillo. Este estudio fue reconocido recientemente con el Premio José Simón González a la mejor comunicación oral durante el XLVIII Congreso Nacional de Nefrología Pediátrica celebrado este mes en Santa Cruz de Tenerife.
Colaboraciones e Implicaciones Futuras
Dicha investigación se lleva a cabo principalmente en la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria bajo la dirección del doctor Félix Claverie Martín. Además cuenta con el apoyo continuo tanto financiero como científico proporcionado por diferentes instituciones académicas y asociaciones relacionadas con esta patología rara.
Este esfuerzo conjunto incluye colaboraciones con ASDENT, así como financiación proveniente de diversas entidades como la Fundación Canaria Instituto de Investigación Sanitaria de Canarias (FIISC) y otros organismos internacionales dedicados a mejorar las condiciones para aquellos afectados por enfermedades raras.
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